腦動脈支架內再狹窄的危險因素研究進展

孫廣普，杜佳，陳三俊，張繼偉，王廣

(承德醫學院附屬醫院神經外科病房，河北 承德 067000)

0 引言

腦動脈支架內再狹窄(in-stent restenosis ISR)是腦動脈支架置入術后嚴重并發癥之一，是由于各種因素綜合所致。歸納整理以往對腦動脈ISR 的研究發現，各中心腦動脈ISR 比例并相差懸殊，多數研究在3%至30%之間[1-5]，值得進一步探討。為了能減少ISR 的發生率，學者們不斷探索引起ISR 的危險因素及其病理機制以使ISR 的發生率降到最低，但是研究結論不盡一致。造成ISR 發生率差異較大的因素很多，例如支架因素、術者因素及患者因素。

本文整理前人的研究，將ISR 的危險因素分歸納為支架因素(支架類型、支架直徑、支架長度、支架斷裂、支架膨脹不全和貼壁不良)，術者因素(術后殘余狹窄、MORI 分型、支架膨脹不全，貼壁不良)，患者因素(年齡、吸煙、飲酒、是否規范使用抗血小板聚集藥物、糖尿病、高血壓、高脂血癥、炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1)、活化血小板增高、C 反應蛋白增高、高同型半胱氨酸血癥、病變血管狹窄長度及程度、狹窄血管的彎曲度、狹窄血管的最小管腔直徑、術后殘余狹窄等未知的因素)[6-8]。 防止ISR 的發生不僅要知道其危險因素有哪些，更重要的是要明確其發生機制，只有這樣才能有效的避免再狹窄的發生。

1 ISR 的發生機制

1.1 ISR 的機制

ISR 的機制尚不明確，可能與以下因素有關：(1)血管的彈性回縮；(2)血管的重塑性；(3)內膜過度增生。ISR 的病理生理機制可以分為三個階段[9]：第一階段：在支架剛置入后的幾分鐘內，血小板將在支架表面聚集和激活，且會分泌大量的細胞因子從而促使血栓形成，此階段應用具有良好生物相容性的涂層的支架則可以抑制血栓的形成；第二階段：支架置入術后的幾周內，血管內皮的機械損傷部位將有大量的白細胞聚集且白細胞分泌出大量細胞因子對損傷的內皮產生修復，過度修復則會導致血管再狹窄；第三個階段：炎癥反應階段，支架置入后的幾個月甚至幾年內，在這個過程中血管壁將重新組織，平滑肌細胞向損傷部位增生和遷移，導致新生內膜的過度增殖，從而導致血管壁的重構引起ISR。

國外學者 Byrne RA[10]等認為ISR 的機制可分為五類：(1)斑塊破裂的急性或亞急性脫垂；(2)血管壁的彈性回縮；(3)收縮性重塑；(4)新生內膜過度增生(由于細胞外基質沉積和平滑肌細胞的過度增生)；(5)支架內新生動脈粥樣硬化。ISR 的機制尚未明確，上述學者的研究也可為臨床工作提供一定的指導意義。

1.2 炎癥反應

在動脈粥樣硬化的形成過程中發揮著重要作用，炎性細胞產生和分泌各種炎癥因子來促使動脈粥樣硬化的發生。炎癥反應在動脈硬化過程中是指單核巨噬細胞進入動脈壁，激活內皮細胞，產生和分泌多種促炎物質，如大量細胞因子和生長因子，促使局部動脈內膜的炎癥反應，進而使單核巨噬細胞趨向性進入內膜，從而導致形成動脈粥樣硬化斑塊，多種炎癥因子已被認為是動脈粥樣硬化的標志物[11-12]。

炎癥因子對ISR 的作用機制：

IL6、IL8 和IL33(白細胞介素6、8 和33)：IL-1(白細胞介素1) 是前炎癥細胞因子，啟動炎癥反應，且可以作用于多種細胞，從而激發一系列炎癥反應[13]。IL-1 能誘導 IL-6 等多種炎癥因子的產生，是動脈粥樣硬化過程中的致炎因子[14]，IL-1β可促進 IL-8 的釋放。IL-8 是由單核細胞產生，屬于趨化性因子，IL-8 可以誘導單核細胞黏附和聚集到血管內皮的功能，還能使單核細胞牢固地黏附到單細胞層，啟動新內膜的形成[15]。IL-33 治療可增強人血管中ICAM-1 和MCP-1 的表達內皮細胞，并促進白細胞與血管內皮細胞的粘附[16]。此外，IL-33 治療可促進內皮細胞中炎癥因子如IL-6 和IL-8 的表達。IL-33 治療還通過激活NF-κB 信號傳導途徑誘導炎癥反應[17]。

TNF-α(腫瘤壞死因子): TNF-α是由血管內皮的損傷從而釋放的一種腫瘤壞死因子，而TNF-α可促使IL-6 的釋放，兩者具有協同作用[18]。

MCP-1(單核細胞趨化蛋白1)：血管損傷后引起炎癥反應，通過MCP-1 促使單核細胞聚集[19]。支架置人后，血管內皮受到機械刺激，機體會激活免疫系統，誘導單核細胞和巨噬細胞的活化，釋放炎癥因子，而炎癥因子又促使其他細胞活化，從而形成炎癥級聯反應，加速內膜增生、平滑肌的增殖和遷移，進而導致ISR[18]。

綜上，炎癥因子對ISR 的影響，我們需要關注的是：①研發組織相容性高的支架，如藥膜支架、生物可吸收支架等。②術者操作過程應盡可能避免血管損傷，如選擇與血管直徑匹配的支架、合適的球囊及其釋放壓力等。③術后應用藥物，如阿托伐他汀、雙聯抗血小板聚集藥物等。總之，避免或者減少炎癥反應可降低ISR 的發生風險。

1.3 平滑肌細胞增殖、遷移和內膜過度增生

ISR 伴隨著平滑肌細胞向內膜增殖與遷移[20]。現已發現與血管疾病相關的主要有組織蛋白酶B、K、L、S 等[21]。這些蛋白酶能夠分解細胞外的膠原蛋白、纖維蛋白等細胞外基質，促使平滑肌細胞遷移，從而導致ISR。但是目前對于組織蛋白酶在支架置人術后的機制鮮有研究，組織蛋白酶的表達是否對平滑肌的增殖和遷移具有密切聯系，需要進一步研究。支架置入操作和支架本身對血管壁的刺激，可導致局部炎癥反應[22]，在炎癥因子的作用下，血管平滑肌開始增殖和遷移，血管內壁損傷部位開始出現增殖細胞和大量的細胞基質，進而內膜重塑[23]。隨著支架的更新，目前已有了藥物洗脫支架，這類支架與以往的支架相比，最大的優勢就是能夠抑制內膜增生，支架術后聯合抗血小板藥物治療，可減緩ISR 的發展過程，但是這種支架也存在一個重要問題，藥膜支架具有細胞毒性，這種毒性能夠抑制生理性的內膜增生[24]，因此對于藥膜支架需要我們尋找出一種盡可能不影響內膜生理性增生也能避免過度增生的支架。

支架內新生動脈粥樣硬化(in-stent neoatherosclerosis ISNA):目前對ISNA 機制研究尚不明確。有研究認為支架段內皮功能損傷是導致ISNA 的重要原因。支架置入后可能會引起血管的損傷。支架置入后的血流動力學改變可能激活內皮細胞再生，促進血管內皮細胞的增生和細胞間黏附分子-1 及血管細胞黏附分子-1 的表達，并導致單核細胞遷移到內皮下，進而轉化為泡沫細胞，最終動脈粥樣硬化形成[25,26]。

1.4 其他危險因素的作用機制

(1)糖尿病：糖尿病患者支架置入術后ISR 的發生率明顯升高。其機制可能是與糖尿病患者內皮功能異常、平滑肌細胞增殖和遷移、凝血與纖溶穩態失衡以及膠原蛋白誘導的血小板聚集反應增強有關。

(2)高血壓和吸煙：均是引起動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發生的重要危險因素。長期高血壓使血管壁承受的壓力增大，則會引起血管內血管活性物質、腎素和血管緊張素水平升高，進而使血管平滑肌長期維持在較高張力水平，從而加速了AS 的進程，增加再狹窄的發生率[27]。吸煙者ISR 發生比例明顯高于不吸煙者，吸煙是AS 和腦卒中的重要危險因素，吸煙可升高纖維蛋白原、增強血小板聚集性、增加血細胞比容、降低HDL-C 和促進動脈粥樣硬化。煙草中的尼古丁和 一氧化氮(NO)會導致動脈內皮損傷，引起動脈壁水腫，繼而血小板粘附增強，膽固醇沉著，纖維蛋白原升高，同時尼古丁能夠促進茶酚胺釋放，進而導致動脈痙攣和血液流速減慢，更容易形成血栓[28]。因此術后適當控制患者血壓和禁煙以減少動脈狹窄的發生。

2 展望

目前，對腦動脈ISR 的危險因素、預防及治療研究越來越多。

有研究認為對ISR 預防應該著重多普勒超聲等影像技術對再狹窄率的評估以及傳統中醫藥對 ISR 作用的研究，如何降低血管內支架再狹窄的發生率目前仍是腦血管介入治療面臨的難題，但隨著腦血管介入治療的不斷進步、壯大，對 ISR 預防的研究一定會有突破性的進展[29]。也有研究表明，對于支架的研究，研發的重點應該是更薄的支架支柱和更具生物相容性的聚合物涂層以及完全可生物吸收的支架[22,23]。

有研究冠狀動脈支架術后早期血栓形成的重要預測因素是：支架尺寸過小，殘留夾層的存在，受損的TIMI 血流和支架近端或遠端的殘留病變[30]，類比這些預測因素也可能是腦動脈支架術后血栓形成的預測因素，有待研究。

生物可吸收支架(BRS)主要用于冠狀動脈，其優勢主要體現為在置入初期提供徑向支撐，避免血管彈性回縮和負性重構。支架完全吸收后，解除其對血管的束縛，從而使血管恢復正常舒縮功能。其他潛在優勢還包括不影響后期影像檢查，不影響旁路移植手術等[31,32]。理論上BRS 也可以消除支架內血栓形成和再狹窄風險[33]。類比BRS 用于腦血管狹窄會有同樣的優勢，近來對BRS 的研究不盡理想，尚待進一步研究。

Yuan，Yuan 等[34]研究得出，較低的miRNA-143 和miRNA-145血漿水平預示著ISR 的風險較高且預后較差。巨濤等[35]研究得出：血清 miRNA-126 和miRNA-210 水平檢測可用于顱內動脈ISR 的診斷和預測，并可能成為該疾病的基因檢測指標。由于該實驗設計不是完全隨機對照試驗，仍需開展多中心、大樣本的隨機對照研究進行證實。估計未來會有更多ISR 的預測指標出現。