老年糖尿病患者血糖波動及其與缺血性腦卒中關系的研究進展

馮亞莉，任彩琴，劉佼，何繼瑞

蘭州大學第二醫院，蘭州730030

糖尿病（DM）是嚴重影響人類生存質量的慢性代謝性疾病之一。我國是世界上人口最多的國家，也是糖尿病患者最多的國家。流行病學調查提示我國老年糖尿病患病率升高明顯［1］，2007—2008 年為20.4%，2010 年為22.86%。年齡60 歲及以上、包括60 歲以后確診和60 歲以前確診并延續到60 歲以后的糖尿病患者統稱為老年糖尿病。腦卒中是腦血管疾病的一種，雖然其發病年齡逐漸年輕化［2］，但根據中國國家卒中登記發布的研究結果提示，2007—2008年和2012—2013年急性缺血性腦卒中（ACI）高發人群年齡仍大于60歲。流行病學調查提示，預測到2030 年我國老年腦卒中患者人數將超過3 億，缺血性腦卒中占主要部分［3］。缺血性腦卒中是指由于局部大腦血供障礙出現缺血、缺氧、壞死，進而導致該部分腦組織功能障礙的疾病，又稱為腦梗死。老年糖尿病患者是發生腦血管疾病尤其是缺血性腦卒中的高危人群，血糖水平、血糖波動幅度與缺血性腦卒中緊密相關，血糖控制是否達標與缺血性腦卒中發生、預后的研究一直是研究的重點。現就老年糖尿病血糖波動的特點及其與缺血性腦卒中的相關性作一綜述。

1 血糖波動的定義及評估指標

血糖波動即血糖變異性（GV），是指血糖在一定時間內于高峰和低谷之間變化的非穩定狀況，主要包括短期和長期血糖波動，糖化血紅蛋白（HbA1C）主要反映長期血糖波動情況。HbA1C 無法具體反映糖尿病患者日間或日內血糖波動情況，只能大致描述3 個月內血糖的平均水平，可能因為GV 大，糖尿病患者即使HbA1C 大致相近，發生并發癥的風險及并發癥的嚴重程度也存在差異。既要做到血糖水平和HbA1C 達標，又要科學、合理地控制血糖波動幅度，才能達到理想的血糖控制效果。評估短期血糖波動的方式目前有將儀器植入患者皮下的連續動態血糖監測（CGM）和每日采集7～8次指尖末梢血的自我血糖監測（SMBG）。常用的CGM 指標包括平均血糖波動幅度（MAGE）、最大血糖波動幅度（LAGE）、血糖水平的標準差（SDBG）、日間血糖平均絕對差（MODD）［4-5］；常用的SMBG 指標包括［6-8］餐后血糖波動幅度（PPGE）、最大血糖波動幅度（LAGE）、SDBG（數值與CGM 所得不同）。其中最常用的是平均血糖波動幅度。老年糖尿病患者GV 大，易合并多種心、腦血管疾病，易發生低血糖且對其感知性較差，對該類人群應該重點關注，在安全前提下制定科學、合理的個體化血糖控制目標。

2 老年糖尿病患者血糖波動的特點

2.1 血糖波動幅度大 正常人的胰島素分泌具有節律性，血糖波動是生理現象，糖尿病患者GV 較正常人大，老年糖尿病患者更甚，屬于病理現象。有國內學者總結，隨著糖尿病病程的延長，血糖波動幅度亦相應增加，老年糖尿病患者常無典型的“多尿、口干、多飲、消瘦”癥狀，起病隱匿，隨著病程的延長，胰島β 細胞分泌胰島素的功能逐漸衰竭，胰島素絕對或相對缺乏越發嚴重，對降糖藥物的敏感性也逐漸減弱，機體調節血糖能力較中青年、新發、病程短的糖尿病患者弱，GV 相應增加［9］。老年糖尿病患者自覺缺乏家人的悉心照料、無人監督用藥而自行更改降糖方案，缺乏治療依從性，不能規律地監測血糖，且易受客觀因素干擾，日常生活不規律、膳食結構不科學，也是造成GV 大的因素之一。加之老年人常合并多器官功能衰退，當出現腹瀉、嘔吐、感染等身體應激時，血糖波動幅度亦增加。

2.2 與低血糖緊密關聯 老年糖尿病患者血糖調控水平變差，易發生低血糖，尤其容易發生在夜間熟睡后，臨床癥狀常不明顯，對其感知減弱。方福生等［10］收集337 例老年2 型糖尿病（T2DM）患者的動態血糖監測數據及相關病史，對其進行回顧性調查發現，控制GV 可以降低夜間發生低血糖的風險，老年T2DM 患者血糖波動幅度與夜間低血糖風險增加相關聯。大量研究也證實，在老年糖尿病患者中，GV 越大，發生低血糖的風險越高，老年人心腦血管疾病的發生率和病死率升高。一次嚴重的低血糖，甚至可以破壞長期血糖控制良好帶來的正面效應，造成組織器官不可逆的損傷［11］。

2.3 存在性別差異 女性GV 比男性大。女性絕經后性激素水平的變化與糖尿病的發生發展相關。①睪酮相較于雌激素，更易與性激素結合球蛋白（SHBG）結合，絕經后SHBG 合成減少，游離睪酮相對于雌二醇升高更顯著，導致胰島素抵抗風險增加［12］；②絕經后女性雌激素水平降低，游離睪酮升高使雄激素水平相對升高進而引起糖脂代謝紊亂；③絕經后女性脂肪氧化和能量消耗減少，如果不改變能量攝入，全身和內臟脂肪增多，導致胰島素抵抗相對增強［13］。一項有關老年糖尿病GV 與性別差異的研究發現，雖然女性患者的平均血糖值與男性差異不大，但GV 卻明顯比男性大［14］。目前尚未發現對于非老年糖尿病患者GV存在性別差異。

2.4 與HbA1C密切相關 王曉敏等［15］將84例老年糖尿病患者入院后行CGM，發現老年糖尿病血糖波動水平不受平均血糖的影響而作用于HbA1C，即血糖波動與HbA1C 密切相關，其中與MAGE 相關性最高。老年糖尿病患者如果一段時間內血糖控制不當、波動幅度過大，HbA1C 也會發生相應變化，較正常范圍上下浮動。對于老年糖尿病患者來說，隨著HbA1C 的降低，低血糖發生的可能性亦增加，即HbA1C 正常的老年糖尿病患者GV 不一定達標，故建議對于老年、病程長、合并血管疾病的糖尿病患者，HbA1C 的控制目標應適當寬松（7.5%～8.0%）以達到安全降糖的目的［16］。

3 血糖波動對缺血性腦卒中的影響機制

血糖波動與缺血性腦卒中發生、預后的關系可以概括為氧化應激和炎癥反應［17］，主要是由于血糖升高，通過蛋白酶C、晚期非酶糖基化終末產物等多種等途徑導致線粒體呼吸鏈中活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）生成增多，大量的ROS、RNS反饋增強上述途徑，最后使抗氧化物及氧化物之間失去平衡，信號通路異常，在多種炎癥介質作用下導致血管內皮細胞受損、功能障礙。GV大會加重氧化應激，進一步增強炎癥反應使內皮細胞功能障礙，造成血管損傷，不利于血管重塑，導致大血管和微血管出現動脈粥樣硬化，誘發粥樣硬化狹窄性腦梗死；隨著疾病進展，動脈粥樣硬化斑塊穩定性變差、易脫落，如果進入大腦血管狹窄部位會影響側支循環，使局部腦組織缺血缺氧而誘發腦梗死；或者血小板凝聚功能增強導致凝血機制異常繼發動脈血栓，也是誘發腦梗死的重要病因。2018 年 OHARA 等［18］研究提示，通過改善糖代謝，減低空腹血糖、日內血糖波動及日間血糖波動，可降低T2DM 患者氧化應激水平。

糖尿病患者血糖水平越高、GV 越大，發生腦梗死后的病情越重，可能機制總結如下：①老年人較非老年人血液黏稠度大，尤其對于老年糖尿病患者而言，高糖使腎臟內小管液溶質濃度升高，出現滲透性利尿、脫水，加之老年糖尿病患者血糖波動幅度較非老年糖尿病患者大，易合并有彌漫性血管病變，血液黏稠度增加更甚，該類患者發生急性腦梗死時極大地擴大了梗死灶面積。②高血糖使局部腦組織缺血、缺氧，通過無氧酵解生成大量的乳酸和二氧化碳，導致局部大腦功能障礙。③缺血性腦卒中發生后繼發腦水腫損傷下丘腦—垂體—靶腺的功能，顱內壓升高導致機體出現應激反應，使血糖升高、血糖波動幅度增加，加重腦卒中患者的病情，不利于疾病恢復［19］。

4 血糖波動與缺血性腦卒中發生、預后的關系

4.1 血糖波動可增加卒中發生風險 研究發現，糖化白蛋白（GA）評估的卒中前GV與發生初始嚴重卒中和大面積梗死的風險增加相關［20］。與無早期神經功能惡化（END）患者相比，END 患者的SDBG、MAGE 升高［21］。臺灣一項研究也表明除 HbA1c 外，空腹GV 也是糖尿病患者發生缺血性卒中的有效預測因子［22］。這表明目前可以從是否減少血糖波動、降低HbA1C 等評估降糖效果，從而降低缺血性腦卒中發生的風險。

4.2 血糖波動加重卒中嚴重程度 對腦梗死患者伴發應激性高血糖進行降糖治療，然而并未得到預期結果，同時強化降糖還有可能導致低血糖、增加卒中后GV，從而加重患者的腦損傷。提示腦梗死發生嚴重程度及其預后并不僅僅是一次入院高糖能解釋的，血糖動態變化可能才是這種異常的本質表現。研究顯示，T2DM 合并 ACI患者 GV 大，較 T2DM 不合并ACI患者氧化應激更明顯［23］。提示對于糖尿病合并腦梗死的患者要積極控制血糖波動幅度，盡可能減少卒中發生的嚴重程度。鮑娟等［24］研究結果顯示，高齡、糖尿病、重癥及大動脈粥樣硬化性卒中患者更易出現GV 的異常，大動脈粥樣硬化性卒中組GV明顯大于其他分型，血糖波動是影響腦梗死發生及預后的獨立危險因素，合并血糖波動幅度大的卒中患者神經功能缺損更嚴重、恢復差，往往預后不良。③與卒中不良預后相關：韓國研究發現，血糖范圍四分位數代表的高GV 與T2DM 合并ACI 患者卒中后3 個月的功能預后不良相關［25］。在這項研究中，首先GV 增加表明糖尿病控制不佳，較高的血糖范圍四分位數與入院時血糖和HbA1C 升高相關。因此，GV 可以作為卒中前糖尿病控制不佳的標志物；其次，據報道，入院時的高血糖是中風后應激反應的結果，其中高血糖與皮質醇水平升高有關，隨著缺血性中風的嚴重程度和病變范圍的增加，血清皮質醇水平也會相應增加，這可能導致入院時血糖水平升高。初始中風嚴重程度與GV 增加顯著相關，這可以部分解釋為高GV 反映缺血性中風的嚴重程度；GV 增加是低血糖的標志物。因此，血糖范圍的增加可能通過顯性或隱性低血糖的有害影響而影響患者預后。另外，發生缺血性卒中的糖尿病患者在最初的3 d內GV 增高與3個月時心血管疾病死亡率的增加顯著相關［26］。殷璐等［27］也發現，減少血糖波動可能更有助于改善ACI患者預后。

4.3 血糖波動影響可導致細胞凋亡、內皮功能障礙和ROS 生成 有研究用頸靜脈置管對大鼠持續灌注糖水，成功構建血糖波動的在體實驗，發現血糖波動組血管內皮細胞凋亡數高于高糖組和生理鹽水對照組，持續高糖組與對照組間的內皮細胞凋亡數無顯著差異［28］。通過細胞培養、構建大鼠模型和臨床高血糖鉗夾模型的研究均表明［29］，冠狀動脈旁路移植術后GV 增加可能比慢性高血糖更有害，與持續高糖暴露相比，間歇性高糖暴露導致人臍靜脈內皮細胞和人冠狀動脈內皮細胞凋亡和ROS 生成顯著增多；在兩個糖尿病大鼠模型的基礎研究表明與慢性穩定高血糖暴露的大鼠相比，暴露于波動血糖水平的大鼠具有更多的心臟纖維化和心臟勻漿中ROS生成的證據。這些研究均表明，術后GV 的增加可能通過細胞凋亡、內皮功能障礙和ROS 生成而導致CABG后不良。

老年糖尿病患者血糖不易控制，整體水平偏高，GV 大且易發生低血糖，容易合并心、腦血管等并發癥。同時腦卒中是我國過早死亡損失壽命年的第一位病因，糖尿病影響腦卒中的發生、預后，GV大可以增加缺血性腦卒中的發生風險和不良預后。除了有ACI發作，還有神經衰弱綜合征、皮層下動脈硬化性腦病、無癥狀腦卒中等。長期穩定的血糖波動能夠減少糖尿病患者的心、腦血管事件［30］。但針對性探討血糖波動與缺血性腦卒中發生風險相關性的報道較少，可能需要初步探討一個與血糖波動相關的指標臨界值，對超出界值的T2DM 患者，尤其是老年T2DM 患者進行重點干預，從而為減少缺血性腦卒中的發生風險，加強一、二級預防提供新思路。