心臟重癥患者常用機械輔助循環裝置的研究進展

趙帥，劉志剛，劉曉程

中國醫學科學院北京協和醫學院泰達國際心血管病醫院，天津300457

心臟重癥是心血管疾病發展的危重階段，主要包括各種原因引起的心源性休克（CS）和終末期心力衰竭（HF），患者往往出現嚴重的血流動力學紊亂，發病率和病死率極高。在藥物、介入及手術治療的基礎上，機械輔助循環（MCS）通過外源動力系統輔助或替代衰竭心臟的泵血功能，等待心臟功能恢復或后續進一步治療。當前MCS 分為臨時輔助設備和長期輔助裝置，并可配置為左、右或雙心室支撐，用于短期心臟功能恢復，過渡到心臟移植或長期的最終目的治療［1］。常見的臨時MCS 裝置包括主動脈內球囊反搏（IABP）、靜脈—動脈體外膜氧合（VA-ECMO）和臨時心室輔助裝置。終末期HF患者長期應用MCS 可過渡到心臟移植或將其作為目的療法進行永久替代治療，裝置包括左心室輔助裝置（LVAD）及全人工心臟（TAH）［2］。本文就當前心臟重癥應用的MCS裝置綜述如下。

1 急性CS應用的臨時MCS裝置

在引起CS 的病因中，急性冠脈綜合征約占80%，其中56%的患者使用IABP 治療，6%的患者使用 ECMO，總體病死率約 40%［3］。BASIR 等［4］發現，在休克發生后90 min 內進行MCS 的患者生存率為68%；而在休克發生4 h 以上啟動MCS，患者生存率僅為26%。

1.1 IABP IABP 是最常用的經皮 MCS 設備，1968年首次將其用于治療CS。IABP 通過股動脈或腋動脈將帶有快速充放氣功能的球囊導管置于降主動脈，在舒張早期快速充盈球囊，血流逆行向上返回主動脈根部，增加大腦及冠脈血流灌注。在收縮期氣囊瞬間快速排空，降低心臟后負荷，增加心輸出量、減少心臟做功及氧耗。但隨機對照試驗評估MCS在AMI 合并CS 患者中的使用效果，發現IABP 組和常規治療組患者30 d 病死率無差異［5］。因此，歐洲心臟病學會指南中IABP 的推薦等級低，目前CS 常規使用IABP 的推薦等級為ⅢB 級，僅在有機械并發癥的患者中推薦使用（ⅡA級）。

1.2 VA-ECMO ECMO 提供氣體交換及心臟支持，其中靜脈—靜脈體外膜肺氧合（VV-ECMO）用于單純呼吸衰竭患者，而呼吸循環衰竭患者使用VA-ECMO。在VA-ECMO 循環中，血液從靜脈抽出，進入氧合器進行氣體交換后，離心泵將氧合血通過動脈插管泵回動脈血管。VA-ECMO 可在短期內完全替代衰竭心臟，逆轉CS對器官低灌注的影響，等待心臟功能恢復，其適應證包括AMI、暴發性心肌炎、慢性心肌病急性失代償、心臟驟停、膿毒癥相關的心肌病、大量肺栓塞、心律失常性風暴等。目前使用VA-ECMO 作為體外循環支持已成為CS一線治療方法，其侵入性小，植入方便，植入后器官衰竭少。接受VA-ECMO 支持的患者住院病死率為50%～60%，6個月存活率為30%［6］。一項薈萃分析比較VA-ECMO與標準心肺復蘇治療心臟驟停，發現VA-ECMO可以顯著改善神經系統預后，提高患者30 d生存率［7］。

1.3 臨時心室輔助裝置

1.3.1 Impella Impella 泵是一種連續型軸流泵，為目前最小的心室輔助系統，最長植入時間為7 d。血泵由導管經皮穿過主動脈瓣放置在左心室，泵將血液從左心室泵入升主動脈提供主動支持，直接降低左心室壓力和容量，減少心肌做功，降低氧耗，同時增加主動脈前向血流，增加冠狀動脈血流灌注。根據流量的不同分為Impella 2.5（2.5 L/min，12 FR泵）、Impella CP（4 L/min，14 FR泵）、Impella 5.0（5 L/min，21 FR 泵）和 Impella RP（4 L，22 FR 泵）。其中Impella RP 用于右心支持，能夠將右心輸出量增加4.0 L/min［8］。相對于 IABP，早期應用 Impella CP 可降低 30 d 病死率［9］。OUWENEEL 等［10］研究報道 112例 AMI 合并 CS 患者 Impella 支持總的 30 d 病死率為56.2%，6個月病死率為60.7%。

1.3.2 Tandemheart TandemHeart 是一種體外左心房至股動脈轉流的經皮離心泵，可以提供高達4 L/min 連續血流支持。該泵通過經股靜脈引入的21Fr 插管從左心房抽出氧合血液，然后通過15～17Fr 插管重新注入腹主動脈或髂動脈，將含氧的血液直接從左心房運送至體循環提供支持，降低心臟前負荷和心臟做功，保證重要組織器官灌注和功能。KAT 等［11］報道 80 例 AMI 合并 CS 患者植入 Tan?demHeart 后血流動力學指標顯著改善，30 d 和6 個月病死率分別為40.2%、45.3%。一項針對42 例CS患者的前瞻性多中心隨機試驗顯示，使用Tandem?Heart 與使用IABP 治療的患者30 d 生存率差異無統計學意義［12］。

1.3.3 CentriMag 外科手術植入的臨時MCS 設備包括 CentriMag 泵和 Abiomed 泵。CentriMag 是一種通過插管連接的非經皮體外心室輔助系統，需在開胸手術中放置，可提供10 L/min 的流量。該裝置使用磁懸浮系統，具有更好的血液相容性和耐用性，可用于CS患者的單心室或雙心室支持系統，并且是首個獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的具有雙心室功能的植入式心室輔助裝置（VAD）。一項短期研究發現，CentriMag 泵輔助循環在包括橋接到康復、移植或者目的治療的患者中表現出色，支持時間為（14.20 ± 1.52）d［13］。

2 慢性HF應用的長期MCS裝置

2.1 LVAD LVAD 經歷了第一代的搏動性血流泵，第二代的連續血流軸流泵到第三代的離心泵。LVAD 在晚期HF 患者中的使用占所有植入心室輔助裝置（VAD）的90%。

第一代VAD 以充盈—排空模式模擬自然心臟產生搏動性血流為特點，通過活動的隔膜驅動血囊中血液排出，以 HeartMateXVE 和 Novacor 為代表，泵放置在體內，需要經皮傳動系來將能量從外部電池傳輸到泵。到目前為止有超過7 000 例HF 患者接受過第一代LVAD 支持。此類裝置結構復雜，泵失功率高、電源導線感染等并發癥限制了其在替代治療的應用。第二代VAD 以連續性血流為特點。在臨床上應用的主要是HeartMateⅡ、Jarvik-2000 等軸流泵，其體積小，耐久性長，目前是心臟移植前過渡支持治療和替代治療的主流心室輔助裝置類型，預計未來安裝軸流泵的HF 患者會增長到3 000例/年。第三代裝置以磁懸浮連續血流為特點，目前進入臨床的主要有HeartWare HVAD 和HeartMateⅢ。這類泵取代了機械旋轉軸，消除了摩擦發熱和部件磨損，進一步提高血泵的耐受性，是目前臨床上最受歡迎的植入式心臟輔助裝置。在過去的十年中，最常用的耐用型VAD 是HeartMateⅡ和HeartWare HVAD，占目前經FDA批準的耐用MCS設備的95%以上。

HeartWare 是一種以磁懸浮和液力懸浮為設計特點的小型心包內離心泵，2012 年獲準用于移植過渡。HVAD 重145 g，直徑4 cm，產生的血流量最高可達10 L/min，是目前最小的三代心室輔助裝置。美國，歐洲和澳大利亞的多項試驗和上市后注冊數據表明，HeartWare HVAD 可作為等待移植HF 患者的有效MCS，其1年生存率為84%～86%［14］。

最新完成臨床試驗的LVAD是HeartMateⅢ。這種離心泵使用全磁懸浮，旨在降低使用HeartMateⅡ和HeartMate HVAD 出現的泵血栓形成的風險。一項隨機對照試驗對HeartMateⅢ和HeartMateⅡ進行了比較，發現HeartMateⅢ支持的患者無事件存活率更高，泵血栓和中風等不良事件的發生率更小［15］。其使用已迅速超過了全球范圍內的HeartMateⅡ，目前已獲得歐洲統一安全認證標志和FDA批準。

國內自20 世紀60 年代起已開展VAD 相關研究，2018 年我國食品與藥品監督管理局批準國產LVAD 開展臨床試驗。阜外心血管病醫院的軸流泵FW-Ⅱ和FW-Ⅲ、蘇州同心醫療器械公司的全磁懸浮式心室輔助裝置（CH-VAD）、重慶永仁心醫療器械有限公司的植入式左心室輔助系統EVAHEART、天津泰達國際心血管病醫院和中國運載火箭技術研究院研發的心室輔助裝置“火箭心”（HeartCon）等相關產品的動物實驗和臨床試驗均有報道［16］。其中我院自2009 年起與中國運載火箭技術研究院合作共同研發了第三代心室輔助裝置“火箭心”（Heart?Con），這是目前國內醫工結合自主研發，具有原創獨立自主知識產權的植入式磁液懸浮心室輔助裝置。2013 年，植入“火箭心”的試驗羊“天久”在泰心醫院動物實驗中心健康存活120 d，創下了國內最長存活記錄。2018 年，HeartCon 獲得國家藥品監督管理局批準，進入創新醫療器械特別審批程序。在前期動物實驗的基礎上，2019年3月，項目主研專家劉曉程教授團隊以人道主義救助的形式，將“火箭心”植入兩例患者體內，目前均已健康存活超過550 d。2020 年8 月，植入式磁液懸浮心室輔助裝置獲國家藥品監督管理局批準開始正式進入臨床試驗。2020年9 月15 日，一名患擴張性心肌病終末期HF 患者在泰達國際心血管病醫院成功接受了“火箭心”（HeartCon）植入，這次心室輔助裝置的植入，標志著純國產“人工心臟”正式進入臨床試驗。

目前LVAD的開發有許多技術，LVAD結合干細胞和基因治療是新的研究熱點。一項預期的3期美國國立衛生研究院試驗正在招募在LVAD 植入時使用同種異體間充質干細胞的患者，使HF 的治療有望在干細胞領域取得進展［17］。

2.2 右心輔助裝置（RVAD） 右心衰竭是晚期HF、肺動脈高壓或AMI以及心臟手術后患者死亡的主要原因。LVAD 植入術后右心衰竭發生率為20%～40%，需要長期額外的右室支持［18］。臨時右心輔助設備的選擇缺乏標準化，最常用離心泵CentriMag 作為 RVAD，還有專用的 Impella RP 和帶有 ProTek Duo 插管的 TandemHeart RVAD［8］。與臨時RVAD 的發展相比，長期RVAD 的研發一直是一個難題。外科醫生開始使用目前的LVAD 代替RVAD，包括 Jarvik 2000，HeartWare HVAD，Heart?MateⅢ，目前HeartWare HVAD 已成為用于右室輔助的最常見設備。但LVAD 用于右室輔助存在很多問題。由于低肺阻力，右心室泵的每搏輸出量與左心室相同，但每搏功僅為左心室的25%。RVAD 需要在比LVAD 低得多的后負荷下工作，泵的流量和速度應遠低于LVAD［19］。所以植入式專用RVAD 需要左右輔助設備集成到一個控制系統中，從而使兩者協調工作。

2.3 全心衰竭應用的MCS裝置

2.3.1 雙心室輔助裝置（BVAD） 早期雙心室支持的主要適應證是暴發性心肌炎引起的急性循環衰竭、擴張型雙心室心肌病急性失代償、大面積心肌梗死或中毒性心肌病，不適合單獨LVAD 治療的患者也需要BVAD。INTERMACS 年度報告提供了當前BVAD 治療的 1、2 年生存率分別為 55%、47%［8］。BVAD 支持最常見的策略是植入永久性LVAD 和臨時RVAD，其他策略包括植入2 個搏動性體外泵，使用TAH，或植入2 個永久性連續血流左心室輔助裝置（CF-LVAD）。Jarvik 泵、Dura Heart、HeartMateⅡ、HeartMateⅢ等植入式CF-LVAD 用于BVAD 均有報道，使用最多的是雙心室配置的HVAD 泵。與TAH相比，接受Bi-HVAD 的患者更有可能在支持下出院，但總體病死率與TAH相似。

2.3.2 TAH TAH 用于治療AMI和CS的急性不可逆性雙心室HF，以及缺血性和擴張型心肌病引起的慢性終末期 HF 的患者［20］。1969 年，丹頓·庫利首次進行了人TAH 植入，使患者在橋接移植之前存活了64 h。目前只有SynCardiaTAH在歐洲和美國用于長期雙心室替代。

SynCardia TAH 是一種氣動脈動系統，具有心臟的四種瓣膜，可以原位移植在雙心室衰竭的天然心室位置，由兩個獨立的人工心室組成，有70、50 cc兩種規格。到目前為止，已有1 600例患者植入了Syn?cardia TAH，支持的最長持續時間為1 700 d［21］。IN?TERMACS 數 據 庫 中 2006 年 6 月 —2017 年 4 月 有450 例接受TAH 治療的患者，最終有266 例患者接受了移植，162例死亡，總體3、6、12個月生存率分別為73%、62%、53%［22］。與雙心室輔助相比，兩者的移植橋接率相同，具有脈動性的Syncardia TAH 與生理循環相似，改善了患者的病情，提高了存活率［2］。

目前新的人工心臟仍在研發中。法國的Carmat生物人工心臟具有生物瓣膜，有降低血栓栓塞風險的潛力，使用時患者可能不需要抗凝。目前已有4例患者植入Carmat-TAH，其中3 例患者分別存活74、270、210 d［23］。德克薩斯州休斯頓制造的 BiVA?COR 人工心臟較小，可植入兒童體內［24］。克利夫蘭診所還開發了一種無瓣膜、無傳感器的連續流動人工心臟，并提供搏動性，能夠在沒有電子干預的情況下被動地自平衡左右循環。瑞典的RealHeart 是一種脈動的TAH，模擬天然心臟功能，由兩個獨立操作的左泵和右泵組成，產生同步的脈沖式流出和持續的被動流入［25］。目前這些裝置都處于動物研究階段。

由于急性CS 和晚期HF 的發病率和病死率增加，藥物和手術治療療效有限，未來對機械循環支持的需求將會增加。機械輔助裝置從體外裝置到植入體內的血泵再到完全植入TAH，血流動力從搏動泵到離心泵再到磁懸浮連續血流的變革，使得機械輔助裝置在重癥心臟的運用越來越廣泛。理想的機械輔助裝置正朝著小型化、雙心室支持裝置、完全內在化、改善血液相容性和對心臟負荷條件的反應性發展，在未來心臟重癥領域有廣泛的前景。