肝纖維化無創診斷指標在乙型肝炎肝硬化早期患者病情診斷中的應用

陳 斌，朱曉麗，李 旺，張慶芳

（泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300）

肝硬化是由HBV 感染引起的在病理上以肝組織持續炎癥壞死纖維化、再生結節形成假小葉為特征的慢性、進行性、彌漫性肝病，主要臨床表現為肝功能障礙和門脈高壓。據世衛組織估計在全球約2.57 億慢性乙型肝炎感染者之中大約有20%到30%會出現肝硬化或肝細胞癌并發癥，并最終導致患者死亡[1]。慢乙肝向肝硬化發展的其中一個重要病理特點是肝纖維化嚴重，所以治療慢乙肝的重點是延緩肝纖維化的發展。臨床上以肝臟穿刺活檢作為判斷肝纖維化分期的金標準，但其損傷性以及穿刺部位的不同均會影響結果等因素，制約其在臨床上廣泛開展。學者們提出了很多有關肝纖維化無創診斷技術模型，基于血清學檢驗的有天冬氨酸轉氨酶和血小板比率指數（APRI）、肝纖維化4 因子指數（FIB-4）、γ-谷氨酰轉肽酶-血小板比值（GPR）、紅細胞體積分布寬度-血小板比值（RPR）、透明質酸、Ⅲ型前膠原肽等指標。其中APRI、FIB-4、GPR、RPR 均是基于常規檢測項目進行計算得來，無須特殊儀器和試劑，易于臨床獲得。故本文將對APRI、FIB-4、GPR、RPR這四種肝纖維化無創指標在乙型肝炎肝硬化早期患者中的診斷作用以及相關性進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019 年1月～10月在我院收治并診斷為乙型肝炎肝硬化代償期患者54例，慢性乙型肝炎患者107 例及同期健康體檢者70 例，分別記為肝硬化代償期組、慢性乙肝組及健康對照組，本研究符合我院倫理委員會要求并通過審批。慢性乙型肝炎的診斷以及乙型肝炎肝硬化代償期的診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2019版）中慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化代償期的診斷標準[2]；同時排除合并血液系統疾病、心肺病、慢性腎病、自身免疫疾病患者，以及其他如酒精、藥物和HCV 感染等引起的肝硬化患者。

1.2 儀器和方法日本希森美康株式會社生產的全自動血細胞分析儀XN2000及配套試劑，貝克曼全自動生化儀AU5800及配套試劑，記錄肝硬化代償期組、慢性乙肝組及健康體檢組的年齡、性別、AST、ALT、GGT、PLT 等檢測結果指標，按下例公式進行計算：APRI=[AST（IU/L）/ULN（正常值上限）×100]/PLT（×109/L）；FIB-4=年齡（歲）×AST（IU/L）/PLT（×109/L）×；GPR=GGT（IU/L）/ULN/PLT×100（109/L）；RPR=RDW（%）/PLT（×109/L）。

1.3 統計學處理使用SPSS25.0軟件對計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用單因素方差分析，線性相關分析采用Pearson相關性分析，秩相關分析采用Spearman 相關性分析；使用Medcalc 15.8 軟件進行ROC 曲線分析并比較AUC，檢驗水準a =0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對照組臨床資料及實驗室指標結果對肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對照組各參數分析結果見表1。除性別和年齡外，RPR、FIB-4、APRI、GPR在三組之間的差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對照組臨床資料及實驗室指標結果（±s）

表1 肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對照組臨床資料及實驗室指標結果（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05；與慢性乙肝組比較，#P＜0.05

指標健康對照（n=70）F/χ2 P性別[男/女，n/n]患者年齡（歲）APRI FIB-4 GPR RPR ALT AST GGT PLT RDW-CV 44/26 48.83 ± 10.66 0.32 ± 0.13 1.35 ± 0.58 0.21 ± 0.12 0.06 ± 0.01 22.49 ± 10.97 25.11 ± 7.29 25.54 ± 11.61 210.60 ± 47.08 12.83 ± 0.52慢性乙肝組（n=107）73/34 48.43 ± 10.31 1.39 ± 1.86*2.91 ± 2.90*0.97 ± 1.40*0.11 ± 0.06*114.34 ± 229.257*67.45 ± 88.67*68.53 ± 94.27*143.94 ± 52.39*12.69 ± 0.75肝硬化代償期組（n=54）37/17 50.11 ± 9.36 2.73 ± 2.98*#7.20 ± 5.96*#2.21 ± 2.58*#0.23 ± 0.12*#57.30 ± 58.52*60.41 ± 54.29*73.17 ± 82.21*72.94 ± 34.98*#13.37 ± 1.12*#0.657 0.591 24.19 44.90 24.83 88.90 7.42 9.15 8.49 130.00 13.60 0.720 0.555 0 0 0 0 0 0 0 0 0

表2 APRI、FIB-4、GPR、RPR與肝纖維化程度之間相關性分析

2.2 實驗室指標與肝纖維化程度相關性分析定義健康對照組為無肝纖維化，慢性乙肝組為輕度肝纖維化，肝硬化代償期組為重度肝纖維化，APRI、FIB-4、GPR、RPR與肝纖維化程度之間相關性分析結果見表2。APRI、FIB-4、GPR、RPR與肝纖維化程度均呈正相關（P＜0.01）。

2.3 APRI、FIB-4、GPR、RPR 預測乙型肝炎肝硬化的ROC 曲線比較APRI、FIB-4、GPR、RPR評估乙肝肝硬化的ROC曲線結果見圖1。FIB-4、RPR的AUC優于APRI、GPR的AUC；FIB-4、RPR 評估乙肝肝硬化的AUC均優于APRI、GPR（P＜0.05），結果見表3。

圖1 APRI、FIB-4、GPR、RPR評估乙肝肝硬化的ROC曲線

表3 APRI、FIB-4、GPR、RPR評估乙肝肝硬化的AUC比較

3 討論

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）產生肝細胞損傷持續炎癥壞死的主要機制是因HBV感染引起的免疫應答，而炎癥壞死反復存在則不斷加重肝纖維化的嚴重程度，導致最終發展為肝硬化甚至肝癌。判斷肝纖維化分期的金標準是肝臟穿刺活檢[3]，因其創傷性難以在臨床上廣泛開展。近年來有關無創檢測肝纖維化的研究成為熱點。2015 年世衛組織在《慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》中建議促進使用簡單、非侵入性診斷檢測法來評估肝病的發展階段并確定是否符合治療條件。

本研究結果顯示，在肝硬化代償期組、慢性乙肝組和健康體檢組三組之間APRI、FIB-4、GPR、RPR 差異均有統計學意義（P＜0.05）。分析參與計算APRI、FIB-4、GPR、RPR 的幾個血液學指標AST、ALT、GGT、RDW、PLT發現在慢性乙型肝炎，特別是肝硬化，AST 升高程度超過ALT，GGT 會有中度升高（ULN 的2-5 倍），當肝炎癥壞死甚至嚴重時，如肝硬化會出現紅細胞的數量減少、RDW 升高以及PLT 減少，可能原因：（1）肝硬化患者在出現門脈高壓后肝細胞儲存營養物質能力下降，葉酸和維生素B12 的缺乏會導致貧血，RDW 升高[4]；（2）HBV 致骨髓損害、誘發自身免疫反應等因素均可抑制骨髓造血功能，導致紅細胞大小不均RDW升高和血小板減少，并隨肝損傷嚴重程度增加而增加；（3）當肝硬化患者伴有脾功能亢進，在脾臟中吞噬、破壞紅細胞、血小板功能增強，導致紅細胞破壞嚴重，RDW升高以及血小板減少[5]；（4）當肝細胞嚴重受損時，由于肝細胞產生的血小板生成素（TPO）減少也會影響PLT 的生成，PLT 數量減少[6]。這些因素可能為無創肝纖維化診斷指標APRI、FIB-4、GPR、RPR用于評估肝纖維化以及肝硬化依據。

本研究顯示APRI、FIB-4、GPR、RPR 與肝纖維化程度之間顯著相關，與肝纖維化的程度水平成正相關（P＜0.01）。本研究不足之處是將健康體檢者、慢性乙肝患者、肝硬化患者定義為無肝纖維化、輕度肝纖維化、重度肝纖維化來表示肝纖維化的程度水平，依據肝臟匯管區及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化是慢性乙型肝炎（CHB）病理學特點，在彌漫性肝纖維化的基礎上，一旦肝細胞結節性再生形成假小葉，發展為肝硬化。盡管未能嚴格按照國內外肝纖維化的分級分期標準進行分析，本研究結果與一些國內外研究的結論相符[7-10]。

在APRI、FIB-4、GPR、RPR 預測乙型肝炎肝硬化的ROC曲線中，FIB4與RPR的AUC相比差異無統計學意義（P＞0.05），二者與APRI 和GPR的AUC相比差異有統計學意義（P＜0.05）。與報道的FIB-4診斷乙肝肝硬化效能較APRI 更好結論相一致[11]，同時發現RPR 也有很好的診斷乙肝肝硬化效能。

綜上所述，本研究顯示APRI、FIB-4、GPR、RPR 可作為乙型肝炎肝硬化早期患者的輔助診斷指標，同時聯合其他診斷指標，排除影響因素。其快速，方便，診斷效能高，值得在基層推廣應用。