胰腺癌肝轉移手術治療策略及介入治療研究進展

郭艷輝（天津市靜海區醫院,天津 301600）

胰腺癌早期無特殊癥狀，因此診斷較為困難，患者預后差，發病率和遠期病死率極為接近，確診階段即有1/2患者發生遠處轉移。有研究顯示，處于胰腺癌進展期的患者，中位生存期僅為3-6個月[1]。胰腺癌肝轉移為最常見的轉移類型，手術、介入或射頻治療往往為臨床首選的根治性治療方案，但手術及射頻治療對于腫瘤負荷大、多發性腫瘤以及技術難度大部位的肝轉移無能為力。經動脈區域性栓塞及灌注化療藥物，并予以靶向性介入治療，在胰腺癌肝轉移患者中的臨床應用中收效良好。本文就胰腺癌肝轉移手術治療策略及介入治療研究進展展開綜述。

1 外科手術治療

在消化系統腫瘤中，胃腸道神經內分泌瘤轉移、結直腸癌肝轉移、胰腺神經內分泌瘤肝轉移等均首選外科手術切除方式治療。但胰腺癌肝轉移惡性程度高，為晚期腫瘤，生存期短，國內外相關指南均不推薦手術治療。一些特殊情況胰腺癌患者，如胰腺癌根治術治療后復發的孤立性肝轉移等局限性病灶采用手術治療能夠改善患者生存期及具體治療標準等均尚存爭議。江森[2]等研究中提到，神經內分泌癌等生物學特性良好的腫瘤患者，手術后隨著腫瘤負荷減少利于病人預后，且手術具有較高的安全性，因手術因素病死的患者比例較低，手術有利于進一步提升患者生活質量，延長生存期，但術中根治性切除實現較為困難。M?ller[3]等認為，胰腺癌肝轉移符合手術切除的指征包括：①肝功能尚可；②可耐受手術；③局限性肝轉移病灶，同時不伴肝外轉移，在對患者的預后隨訪中發現，胰腺癌肝轉移患者的近、遠期預后與病理組織分型相關。

1.1 同期手術切除治療的應用 黃耿文[4]等采取回顧性分析方法總結了胰腺癌肝轉移患者手術切除后的預后，結果顯示：54例實施同期手術切除治療的患者，術后的中位生存期為10.6個月，僅有8.1%的患者生存期在5年以上，預后較單純化療治療的患者明顯改善。另一項多中心的胰腺癌肝轉移患者研究中顯示，采取同期手術切除治療后，與姑息治療患者比較，手術患者的中位生存期長達6個月，胰頭癌患者的生存期延長更為明顯[5]。但也有研究報道[6]同期手術切除并不能延長患者生存時間，其預后與非手術治療患者差異不大，甚至有學者認為[7]，同期聯合手術切除術患者中位生存期較單純胰腺癌切除患者降低，但兩種手術中位生存期比較未出現統計學差異。雖多數研究支持胰腺癌同期聯合手術切除治療可顯著提升生存期，但尚未達成統一共識，且手術治療僅適合少數高度選擇性病理患者。因此，局限性肝轉移或孤立性肝轉移病灶，若患者身體總體狀況可耐受手術，可考慮采取同期手術治療，但對于不耐受手術或發生廣泛、多發肝轉移灶的患者，則不建議采取同期手術治療。

1.2 異時性肝轉移的手術治療 手術切除是否適合胰腺癌術后發生異時性肝轉移的患者也存在一定爭議性。患者初次手術前雖符合手術指征，但經歷胰腺手術及術后系統性化療治療過程后，患者的整體狀態變差，耐受能力降低，部分繼發、多發或巨大肝臟轉移灶的患者，則難以采取手術切除方式治療。但可耐受手術治療且符合手術指征的患者，采取手術切除治療后，或能提高患者生存率。Mackinney[8]等研究中分析了34例采取異時性手術治療肝轉移癌的患者預后，研究結論認為，術后并發癥發生率較低，且患者中位生存期延長，因此認為該手術治療安全性較高，療效尚滿意。該研究還提到，腫瘤生物學特性及預后可能與初次手術后再次出現肝轉移灶的時間間隔相關，或可作為手術的選擇標準，其中間隔時間越長，則認為腫瘤病情進展尚緩慢，采取異時性肝轉移灶切除可最大程度確?；颊邚氖中g中獲益。因此，胰腺癌手術治療后發生異時性肝轉移患者，若整體狀況良好且符合相關手術指征，積極采取手術治療，有助于改善患者預后。

1.3 新輔助放化療 隨著化療藥物在胰腺癌中應用的研究不斷深入，越來越多新輔助治療方案應用于臨床，并取得了良好收效。新輔助化療針對晚期胰腺癌的一線選擇為FOL-FIRINOX方案，于術前先采取新輔助化療治療，有助于降低腫瘤分期，縮小原發灶和轉移病灶，擴大手術治療適應證患者比例，提高手術治療效果。胰腺癌肝轉移患者病例經確診后，先行新輔助化療治療方案，再進一步實施病灶切除術，有助于延長患者的生存期。梁夏宜[9]等研究報道了41例胰腺癌肝轉移實施新輔助化療后反應較好的患者，行同期手術切除術，患者的中位總生存期高達51個月，其中中位無病生存時間達到了25個月。因此，針對胰腺癌肝轉移行新輔助化療的患者，如出現部分緩解甚至完全緩解，應及時予以手術切除治療，對于延長患者的生存期或有裨益。

總體而言，多數學者仍支持手術治療確能延長患者生存期，獲益良好的觀點，但明確以何種標準篩選出適合手術患者尤為重要，目前醫學界尚未達成統一意見，不同學者給出的意見具有一定差異。Liu[10]等認為血清CA-125指標水平可作為手術指征，介于38-62U/ml之間的胰腺癌肝轉移患者，或許更能夠從同期手術中獲益，可作為篩查患者的重要手術指征。但值得注意的是，此類報道研究樣本量往往較少，且肝病灶大小、位置、數目等均有一定差異，難以確定這些因素是否影響最終結論。因此，以腫瘤標志物作為手術指征依據是否可靠仍需進一步研究證實。

2 介入治療的應用

2.1 局部熱消融 微波消融及射頻消融均為主要的局部熱消融方法，與外科手術治療比較，局部熱消融借助超聲、MRI、CT、腹腔鏡等設備引導下介入治療，減少了對機體的損傷，且對患者肝功能影響小，患者術后康復快，適合不耐受開腹手術治療的患者。但值得注意的是，數量較多或較大的肝轉移病灶并不適合熱消融治療，收效往往不理想?？拷跫?、大血管、膽囊、胃腸的肝轉移灶可能發生并發癥，因此消融治療往往不能完全消融病灶，但此類復雜病例采取手術切除聯合射頻消融方式治療效果良好，可進一步提高腫瘤控制率。熱消融的精準性及實時性隨著影像學技術的進步得以不斷提高。但消融產生的微小氣泡可能對超聲造成干擾，不利于術中觀察消融灶，因此有學者提出采用超聲融合成像技術引導，以三維角度實時顯示消融灶邊緣，可實時發現消融效果欠佳病灶并同期進行再次消融，利于提高消融完全率，避免了病情復發。

2.2 經動脈灌注化療栓塞治療 已有研究證實，不符合手術切除指征的胰腺癌肝轉移患者，采取經動脈灌注化療栓塞治療效果良好，為重要的局部治療方案[11]。梁丁孔[12]等回顧性分析了92例胰腺癌肝轉移患者實施經動脈灌注化療栓塞治療的效果，研究結果顯示74.5%的患者治療后病情穩定，部分緩解的占13.6%，患者的中位生存期則達到了18個月，治療后病情穩定的患者中位生存期則高達24個月，同時肝轉移病灶的多少不會影響治療效果，胰腺癌多發性肝轉移病例可考慮采用經動脈灌注化療栓塞術治療。有研究顯示血清LDH水平、肝轉移病灶大小與治療生存期及反應性相關，病灶越大，則不良反應的發生率更高，預后越差，LDH水平越高則患者的生存期越短，所以認為LDH或可作為評估預后標準。因此，經動脈灌注化療栓塞治療更適合原發腫瘤有效控制或切除后的患者，在此基礎上行動脈灌注化療栓塞治療可獲得更滿意的療效。

3 總結

胰腺癌肝轉移治療目前仍為醫學界重要的研究課題，盡管外科技術水平日趨成熟，圍手術期護理水平不斷進步，患者手術并發癥發生率及因手術相關并發癥死亡的患者比例較以往顯著降低，但醫學界對于胰腺癌肝轉移采取外科手術治療的標準仍無共識。多數學者在研究中證實，患者采取手術治療能使其獲益，但判斷手術人群的選擇標準尚存爭議[13-14]。介入治療在改善患者生存率方面起到了積極作用，但具體方案仍在不斷建立及改進階段，還需臨床進一步擴大研究樣本，并開展多中心前瞻性研究加以證實。熱消融療法為良好的局部治療措施，其并發癥較為輕微，且收效迅速，治療后患者的生活質量明顯改善，癥狀也得以有效控制，但長期治療效果是否滿意仍需進一步研究。

此外，多發性、鄰近重要器官、直徑較大的胰腺癌肝轉移病灶不適宜采用熱消融療法?？拷笱?、肝門區、膽囊、單管以及肝轉移病灶更適宜采取納米刀消融療法，可更好地保護鄰近血管及器官，具有較大的潛在應用優勢。納米刀消融療法還可應用于治療胰腺癌原發病灶，對于局部晚期胰腺癌而言，治療效果與手術切除治療接近，可作為治療胰腺癌原發病灶的方案[15-17]。胰腺癌存在種類繁多的基因變異類型，加之患者病情及基礎狀態的差異，單一療法很難達到預期療效，同時不同療法均有各自的優勢及應用局限性，因此確定治療診療方案時可考慮多學科綜合治療，以進一步提高治療成效。多學科綜合治療在多個腫瘤治療領域均應用廣泛，成為了重要的腫瘤治療模式。隨著胰腺癌腫瘤微環境及生物學特性的改變及基因研究的深入，新的治療策略層出不窮，多學科綜合治療方案也得以進一步優化[18-19]。隨著治療水平的提升，胰腺癌肝轉移的治療方案必將更具針對性，將有更多患者獲得良好療效。