納米技術在阿苯達唑制劑中的研究及應用

王元元，于占松

（1.山東省膠州市農業農村局，山東 膠州 266300； 2.山東省膠州市動物疫病預防與控制中心，山東 膠州）

阿苯達唑（Albendazole, ABZ）由美國Smith和Kline Beehame公司研制開發，1977年上市，己廣泛用于蠕蟲病的治療。ABZ在水中不溶，可溶于冰醋酸，口服片劑在腸道的吸收相對較差，血藥濃度、肝藥濃度及病灶局部藥物濃度低，囊內藥物濃度僅占血液濃度的1/10～1/100，臨床治愈率低于30 %，尤其對肝泡球蚴病的療效差，并且療程較長[1]。加之，我國應用的劑量比歐美推薦量（5～7mg/kg）高，有時會引起嚴重反應。

隨著對納米醫藥的研究，以納米技術制備的納米藥物對藥物的藥代動力學及藥效動力學的影響已引起醫藥界的高度重視。納米技術使藥物粒子溶解度增大；改善口服生物利用度和效率；通過血腦屏障，定向作用于中樞神經；穿透表皮，從而加強對治療劑的吸收；藥物的靶向作用、緩釋和降低毒副作用的特點等。

1 納米技術對ABZ的藥代動力學及藥效動力學的影響

現有藥物無法在血管內滯留并達到有效藥物濃度，無法在某個局部形成較高濃度而同時不產生毒副作用等等。而納米技術將對藥物的藥動學產生新的影響。

1.1 增加藥物的溶解度和吸收率

根據固體劑型的溶出方程，可知難溶性藥物的溶解與比表面積有關，粒子越小，比表面積越大，溶解性能就好，療效就高。納米藥物就是應用納米技術將難或不溶藥物的大分子進行超微破碎、乳化、均質、分散、?；杉{米級粒徑（納諾結構材料）的小分子。制成囊狀物或包在聚合物基質中加工成納米顆粒，從而增大了藥物的溶解度，大大提高藥物的生物利用度[2]。張學農等采用乳化聚合二步法制備ABZ口服納米球，與原料藥混懸液對照，進行體外動態釋藥試驗，結果表明，能既增加藥物溶解度，減慢藥物釋放，又能高度分散性增大了藥物與腸壁的有效接觸而積和胃腸道的滯留時間，可促進難溶性藥物的小腸吸收量[3]。

1.2 保護藥物和提高其生物利用度

近年來，已有越來越多的藥物，用納米技術制備的口服納米顆粒，可以防止藥物被胃腸道的酸和酶的破壞，提高生物利用度。

1.3 使藥物具有靶向性

藥物靶向性是指藥物能高選擇性地分布于作用對象，從而增強療效、減少不良反應。ABZ的肝靶向性較差。研制了邵英梅等利用脂質體作為靶向載體,采用中和法制備了ABZ脂質體。做健康大白鼠口服后的體內藥動學試驗，發現生物利用度和血及肝勻漿ABZSX濃度明顯增加?？诜嗀BZ脂質體治療的效果優于ABZ組[4]。王述妲等研制了ABZ的免疫脂質體，并觀察了它對泡狀棘球蚴的治療作用，是ABZ的靶向制劑由被動靶向性向主動靶向發展的有益探索[5]。

1.4 控釋、緩釋和降低毒副作用

控釋、緩釋制劑的制備原理主要是基于溶出速率的減小和擴散速率的減慢，從而達到緩釋和延長療效的目的[6]。如國外已制成含量為20 %，可埋植于小公牛耳部的伊維菌素埋植丸。納米控釋系統能夠提高其在單核巨噬細胞內的抗病活性。Gaspar報道,載有伯氨喹的聚氰基丙烯酸乙酯納米囊對體外巨噬細胞內的杜氏利什曼原蟲的作用比游離伯氨喹的作用強21倍，納米控釋系統對體內寄生蟲感染同樣顯示出高效[7]。

1.5 穿透表皮加強對治療劑的吸收

通過使用納米粒子作藥物載體，直接作用于表皮，加強了對治療劑的吸收[8]。

綜上所述，納米載藥系統用于不同器官的靶向制劑能夠增強藥效，降低毒性作用，改善藥物吸收，改變藥物體內過程，為藥物的體內藥效學和代謝動力學賦子新的特色。

2 ABZ制劑的發展現狀及前景

ABZ的合成方法較多，目前國內工業化生產多采用兩種方法。一是以鄰硝基苯胺為原料，經硫氰化、硫醚化、還原和環合制得，該方法步驟多，毒性大、成本較高[9]。二是采用農藥多菌靈（Carbendazole，Ⅱ）為原料，經硫氰化或氯磺化、還原、硫醚化制得，該方法合成步驟少，反應較易控制，操作簡便、成本低、質量高。謝劍華等用過碘酸鈉作氧化劑，冰醋酸為溶劑，在低溫下由ABZ直接氧化制備其體內活性代謝物ABZSX，反應有較好的選擇性，無雜質ABZSN的存在，回收率在90 %以上，含量在98 %以上[10]。

目前其商品化產品在臨床應用的劑型有片劑（糖衣片、薄膜包衣片和復方片）、膠囊、糖丸和混懸制劑等這制劑等。這些劑型適合抗腸道中的寄生蟲感染，而對非腸道寄生蟲病則需研制開發新的劑型以提高其生物利用度和療效。

李廣林用較廉價的大豆磷脂制備5 %阿苯達唑脂懸液，治療綿羊細粒棘球蚴包蟲病，1個月后剖殺，用病羊包囊液中原頭蚴感染小白鼠，判斷殺蚴效果，證明藥效高于單純阿苯達唑組[11]。ABZ的緩釋或控釋膠囊多用于家畜寄生蟲治療和預防上，尤其是反芻動物，可利用所設計的特殊給藥裝置，皺胃定位給藥，膠囊的緩釋作用可維持3個月之久。Kohri等用羥丙基甲基纖維素（HPMC）和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）作載體將ABZ制成固體分散劑后能迅速溶解和形成超飽和狀態，可阻止從超飽和溶液中結晶，并能保持8h的無定形狀態?？刂圃诘臀杆釛l件下的家兔在服用固體顆粒分散劑后的生物利用度較ABZ的物理混合物高3倍[12]。

張金輝等分別用大分子物（Macrosol）-ABZ（Mac-ABZ）組、脂質體（Liposome）-ABZ（LABZ）組、前質體（Pre-liposome）-ABZ組及片劑ABZ組。按ABZ 50mg/kg給Wistar大鼠經口灌藥。進行ABZ新劑型的藥代動力學研究，試驗表明：（1）Liposome、Pre-liposome作為載體可顯著提高血中ABZSX和ABZSN濃度及其生物利用度，延長藥物在體內的存留時間，加快體內分布速度，并具有明顯的肝臟靶向性；與Liposome比較，Pre-liposome具有穩定性好，儲存時間長，不易氧化分解等特點；（2）Macrosol作為載體可顯著提高ABZ的吸收率、ABZSX和ABZSN的相對生物利用度及血藥濃度。

綜上所述，隨著納米技術應用于藥學領域，ABZ作為高效、廣譜、低毒的抗寄生蟲藥物，新劑型的研制開發應與它自身的理化性質及其在體內吸收、分布、代謝和消除等過程的特點相結合，必將在其藥動學和劑型研究上有很大的空間，期待人們進一步的開拓性研究。