基于現代文獻和數據挖掘探討支氣管擴張癥的中醫組方用藥規律

邱磊 楊銘 張少言 薛玲娜 田黎明 李翠 吳顯偉 鹿振輝 吳定中

支氣管擴張癥是一種常見但長期被忽視的慢性氣道疾病，是由各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，并導致反復發生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現為慢性咳嗽、大量膿性痰、反復胸部感染及偶發咯血，嚴重影響患者的生活質量，給患者帶來巨大的社會和經濟負擔[1-3]。中醫辨證論治(簡稱“中醫辨治”)支氣管擴張癥主要屬于“肺痿”“咳嗽”“肺癰”“咯血”等范疇，其證候要素以痰、熱、氣虛、濕為主，多涉及肺脾兩臟，常見證候包括痰熱壅肺證、痰濕阻肺證、肺脾氣虛證等[4]。大量臨床研究表明，中醫藥治療支氣管擴張在改善患者臨床癥狀、減少急性發作次數、改善肺功能、減輕炎癥反應和提高免疫功能等方面具有特色和優勢[5]。但目前對于支氣管擴張中醫辨治的方藥缺少共識，亟需進一步凝練、總結規律，以提升臨床辨治療效。筆者在文獻閱讀復習的基礎上，通過數據挖掘方法分析中醫藥或中西醫結合治療支氣管擴張的臨床研究文獻，旨在挖掘和總結支氣管擴張癥的中醫組方用藥規律，以期為中醫臨證辨治提供參考。

資料和方法

一、文獻選擇標準

文獻納入標準：(1)研究對象為支氣管擴張癥患者；(2)采用中藥復方(湯劑或中成藥，注射液除外)作為干預措施的臨床研究文獻，包括回顧性臨床觀察、回顧性病例系列研究、單病例隨機對照試驗和隨機對照試驗；(3)文獻中描述中藥復方的藥物組成；(4)研究病例樣本量≥10。

文獻排除標準：(1)綜述、基礎研究、學位論文、會議論文4種文獻類型予以排除；(2)前后對照療效評估不明確的文獻排除；(3)檢索結果中一稿多投者記作有效文獻1篇；(4)排除復方組成不完善的文獻。

二、文獻檢索、篩選和建庫

1.文獻檢索及結果：文獻檢索遵循如下策略：(1)檢索數據庫為知網、萬方和維普；(2)以支氣管擴張癥、支氣管擴張、中醫、中藥、中醫藥、中西醫結合為關鍵詞；(3)檢索學科為醫藥衛生，檢索字段包括篇名、關鍵詞和摘要；(4)檢索時間跨度為：建庫之日至2020年7月31日。2名中醫師分別獨立檢索3個數據庫，交叉核對，文獻檢索結果為：知網1001篇；維普789篇；萬方965篇，合并去重后共計1056篇。

2.數據篩選及建庫：使用Note Express軟件進行文獻管理，剔除重復文獻，按納入和排除標準取舍，兩人獨立完成，交叉比對并剔除訛誤信息，最終篩選出110篇文獻，累計錄入141首中藥復方數據。采用SPSS 21.0軟件建立文獻數據庫，內容包括：(1)文獻信息：文獻題名、作者、期刊、年卷期等；(2)臨床信息：患者例數、中醫證候、治療原則、處方、組成等。

三、數據的規范化處理

參照《中華人民共和國藥典(2020年版 一部)》[6]對中藥名稱進行規范，防止異名同藥，如“瓜蔞仁”規范為“瓜蔞子”，“杏仁”規范為“苦杏仁”，“蘇子”規范為“紫蘇子”，“生地”規范為“生地黃”，其他與此相仿。中藥分類參照全國高等中醫藥院校“十二五”規劃教材《中藥學》[7]。

四、統計學處理

采用SPSS 21.0軟件建立數據庫并對中藥使用頻次進行統計，對使用頻次≥15的中藥進行系統聚類分析。使用SPSS Modeler 18.0軟件進行中藥關聯分析，關聯分析方法采用關聯規則(Apriori)算法[8]。

結 果

一、中藥復方的總體特征

涉及治療支氣管擴張癥的中藥復方共141首，總共涉及中藥209味，累計使用頻次為1566次。在209味中藥里，每味中藥至少使用1次，最多使用69次。使用頻次≥15的28種中藥的總頻次為1144次，占全部中藥使用頻次的73.05%(1144/1566)。

二、單味中藥使用頻次和頻率

單味中藥使用頻次≥15有28味，見表1。

三、中藥的種類分析

對209味中藥進行分類，共涉及亞類中藥34種，主要集中在補益藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、止血藥、利水滲濕藥和活血藥。補益藥主要包括補氣藥(甘草、黨參、黃芪、白術)和補陰藥(麥冬、百合)；清熱藥包括清氣分熱藥(蘆根)、清熱解毒藥(魚腥草、青黛、梔子、金蕎麥)、清熱涼血藥(生地黃、玄參)和清熱燥濕藥(黃芩)；化痰止咳平喘藥包括清化熱痰藥(法半夏、桑白皮、冬瓜子、川貝母、浙貝母、海蛤殼)和止咳平喘藥(桔梗、苦杏仁)；止血藥涉及涼血止血藥、收斂止血藥和化瘀止血藥，其中以白茅根、仙鶴草最為常用；利水滲濕藥則主要是茯苓和薏苡仁。其中，累計使用頻次、頻率排名前20的中藥種類見表2。

四、中醫藥治療支氣管擴張癥的中藥關聯規則分析

1. 二項關聯結果：基于關聯規則結果，作以下篩選工作：(1)刪除前后項重復的藥對，如“茯苓-陳皮”和“陳皮-茯苓”等；(2)由于甘草頻次較高且作為佐使藥應用，多數不認為有特殊配伍含義，為精簡藥對數量，故將部分包含甘草的組合刪除，如“甘草-陳皮”等。最終得出的二項關聯結果見表3(兩味中藥藥對)、表4(三味中藥藥對)。

2.關聯規則圖：對141首中藥復方中使用頻次排在前33位的中藥間的關聯性作可視化分析。關聯強度的可視化通過兩味中藥間的“鏈接”的粗細來體現。“鏈接”定義為A中藥和B中藥同時出現一個復方的頻次。對高于10的鏈接進行描繪。當鏈接<10時，則不描繪兩味中藥的連線；當鏈接≥10時，以“線條”展現兩味中藥之間的關聯性，線條越粗代表關聯性越強。如圖1所示。

表1 141首中藥復方中單味中藥(頻次≥15)使用頻次和頻率統計

表2 141首中藥復方治療支氣管擴張癥時不同種類中藥的使用頻次和頻率統計

表3 中藥復方治療支氣管擴張癥中兩味中藥藥對的二項關聯規則分析結果

表4 中藥復方治療支氣管擴張癥中三味中藥藥對的二項關聯規則結果

注 圖中連線表示涉及的兩味中藥在同一個復方中出現的頻次，線條粗細與頻次高低呈正比

注 橫坐標為聚類重新標定距離(rescaled distance cluster combine)，是對中藥矩陣進行系統聚類分析后得出的每個類別的相對距離，用于分類。縱坐標為中藥名，數字為該中藥在矩陣中的唯一編號

五、治療支氣管擴張癥的中藥系統聚類

使用SPSS 21.0軟件對28味中藥(頻次≥15)進行系統聚類，對核心中藥進行分析和提取，據此對藥物進行分類，共得10類核心藥物組合。綜合考慮分類數量、合理性和臨床應用指導價值等因素，經由3名副主任醫師組成的評議小組審查后，決定剔除其中9種分類，保留符合臨床實踐特點的一組(包含7類)聚類結果。聚類結果見表5。

SPSS 21.0軟件同步生成聚類樹狀圖。縱坐標為中藥名，數字為該中藥在矩陣中的唯一編號，無單位。橫坐標為聚類重新標定距離(rescaled distance cluster combine)，是對中藥矩陣進行系統聚類分析后得出的每個類別的相對距離，便于比較不同類別的差異，其數值越大則分類數量越少，無單位。聚類樹狀圖見圖2。

討 論

原發支氣管擴張癥臨床中醫辨治較少見，常見繼發于細菌性肺炎、病毒感染、結核病和非結核分枝桿菌肺病、免疫功能缺陷等，有病程長、氣道/肺部結構性破壞、進行性肺功能損傷等特點[1-3]，診治難度較大。中醫藥治療支氣管擴張癥強調整體觀和辨證論治，機制策略包括抗感染、免疫調控、促進肺組織損傷修復等多個維度[5]。傳統中醫處方多基于個人經驗，用藥差異較大，更難以開展臨床研究進行驗證優化。基于文獻的數據挖掘優勢在于匯總集體智慧、縮小復方范圍，削弱個人經驗限制，定位到藥味精簡的核心處方/藥對，極大地聚焦了用藥靶向證候要素，結合相應中藥的藥理研究成果，可初步把握復方中藥療效機制策略，為進一步明確中藥復方多效應物質、多途徑、多靶點作用機制提供重要基礎[9]。

本研究發現，支氣管擴張癥臨床使用頻率較高(≥30%)的藥物有：甘草、黃芩、桔梗、茯苓、陳皮、薏苡仁。有研究發現，黃芩中的黃芩苷、黃芩素等成分對流感病毒、呼吸道合胞病毒、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等常見病原體有良好抑制作用，其機制可能包括影響核酸合成、干擾細胞壁合成、損傷胞漿膜、抑制TLR-4樣受體信號傳導途徑等[10-11]。梁仲遠[12]發現桔梗水提液是通過增加呼吸道黏膜分泌量的方式發揮祛痰作用。桔梗還被發現具有抗炎抑菌、肺損傷保護等作用[13]。茯苓能對抗不同實驗模型下的急慢性炎癥，其中多糖類、三萜類成分具有免疫調節作用[14]。陳皮被發現具有良好的祛痰、抗炎抑菌作用，其祛痰機制與桔梗相似[15]。動物實驗表明，薏苡仁可通過促進淋巴細胞增殖、激活巨噬細胞的吞噬功能，調節血清細胞因子水平等方式調節小鼠免疫功能[16]。茯苓和薏苡仁同奏健脾和滲濕之效，黃芩、桔梗、陳皮共取清肺排膿、化痰止咳之功。因此，上述五味中藥可作為支氣管擴張癥中醫辨治的核心藥物，但針對不同證型的靈活應用有待通過體內外試驗進一步明確配伍關系和藥效調控的關鍵因素。

表5 141首中藥復方包含的28味中藥(頻次≥15)構成的核心藥物組合(7類)

關聯規則分析發現了多個有指導價值的藥對(指經長期臨床實踐驗證的、配伍效果良好的中藥組合)，包括17個兩藥藥對和15個三藥藥對。系統聚類分析發現了7類處方或單藥。C1類(青黛、梔子、海蛤殼)用于清肺熱、祛頑痰，適用于痰熱壅肺證，亦可用于病程較長、老痰頑固難除者。C2類(苦杏仁)是治療慢性咳嗽咳痰的主要藥品，可作為佐使藥加入處方。C3類(麥冬、百合、川貝母、白茅根、仙鶴草、生地黃)適用于支氣管擴張癥氣陰兩虛證，尤其是病久陰虛內熱，灼傷肺絡，以咯血/痰中帶血為主癥者。C5類(半夏、陳皮、茯苓、黨參、黃芪、白術)是六君子湯加黃芪化裁而成，補肺健脾之效更強，適用于肺脾氣虛證。C4類(冬瓜仁、桃仁、薏苡仁、蘆根、金蕎麥)和C6類(黃芩、桔梗、桑白皮、魚腥草、浙貝母)可作為支氣管擴張痰熱壅肺證的核心處方進行化裁加減。C7類(玄參、甘草)功專清熱涼血、滋陰瀉火，多用于痰熱證兼見咯血者，亦可與C4類、C6類配伍使用。結合中藥種類分析結果，以方藥測證，我們發現：支氣管擴張遣方用藥主要靶向痰、濕、熱和氣虛四大病理要素，涉及證型包括痰熱壅肺證、痰濕阻肺證和肺脾氣虛證，對應的治法治則分別是清熱瀉肺化痰、燥濕化痰理氣和補肺健脾祛痰[17]。

上述藥對和復方的功效聚焦于清肺熱、燥濕、化痰、理氣和益氣等方面。其中，黃芩擅長清肺熱，桔梗止咳宣肺、祛痰排膿，蘆根長于清肺排膿、生津止渴，魚腥草清肺解毒、消癰排膿，桑白皮功擅瀉肺平喘，諸藥均為祛痰熱之要藥，功專清肺祛痰排膿，切中支氣管擴張癥患者群體反復咳吐膿性痰的證情特點[7]。半夏、茯苓、陳皮是化痰祛濕理氣的經典藥對，取二陳湯之意，而痰濕是貫穿支氣管擴張癥病程的主要病理因素。茯苓與薏苡仁合用可滲濕祛痰排膿癥，兼具益氣健脾之力，補虛瀉實兼顧，在支氣管擴張癥急性加重期和緩解期均可使用。支氣管擴張癥病程中痰熱、痰濕、氣虛等證候要素少有單獨存在，往往諸癥并見，虛實夾雜。在支氣管擴張癥急性加重期則以實證為主(以痰熱壅肺證為主)，常兼有肺氣虛證、肺脾氣虛證和氣陰兩虛證；緩解期則為正虛邪戀，以肺氣虛證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證為主，常兼有痰濁阻肺證、痰熱壅肺證，又常有熱毒醞釀其中[17]。因此，臨證需根據主次輕重靈活把握使用清熱瀉肺解毒、祛濕化痰理氣、益氣健脾滲濕之品的比例、劑量和療程。

既往已有學者開展支氣管擴張中醫辨治規律的分析，但多為個人經驗總結[18-21]。戴冠冕等[22]進行了支氣管擴張伴感染中醫辨治用藥規律的挖掘，但該研究存在文獻年代跨度較小、復方數量少(80首)、涉及藥味少(140味)等缺點。本研究不限制病程階段，擴大文獻年代跨度，關注基于中醫分證論治的用藥規律，強調中醫“重證輕病”理論特色，聚焦中醫辨治用藥的核心內容，包括核心藥物、主要種類、兩藥/三藥藥對和聚類核心復方，初步揭示了支氣管擴張中醫組方用藥的共性規律，將為進一步開展支氣管擴張癥中醫藥精準辨治方案的循證評價研究提供必要的理法方藥支撐。但是，數據挖掘側重于分析復方中藥配伍的頻次比重，尚不能體現各復方的療效信息，其結果可信度與文獻數量和質量密切關聯。因此，未來需要繼續更新文獻數據庫，結合中藥復方特點繼續優化算法，提高分析結果的質量，并以此為依據初步確立一批效應方向明確、有轉化潛力的中藥復方。更重要的是，必須要遵照國際規范，開展高質量的中醫藥方案驗證與優化臨床循證評價研究，逐步擴大樣本量，獲得一批有循證支撐的支氣管擴張效驗中藥復方，努力為解決中藥復方治療支氣管擴張癥等慢性肺病的臨床療效難以確證的難題提供可供推廣的研究思路和范例。