化療引起腸道屏障功能障礙的機制及其防治研究進展

王圣子，王杰，陳超

上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海200062

腸道不僅承擔著消化和吸收腸內營養、水、電解質等功能，同時還具有腸道屏障功能。腸道屏障包括腸黏膜的機械屏障、化學屏障、免疫屏障、生物屏障。機械屏障是腸道屏障最重要的組成部分，主要由腸黏膜的黏液層、腸上皮細胞及其細胞間的緊密連接構成，通過分離腸道菌群內外環境、抵御有害物質進入腸腔、維持腸道通透性來保障腸道的穩態；化學屏障由胃腸道分泌的胃酸、黏液、膽汁以及各種消化酶、溶菌酶等物質構成，具有潤滑腸道、保護腸黏膜免受細菌和炎癥因子侵蝕的作用；免疫屏障主要由腸道上皮淋巴細胞、固有層淋巴細胞、派伊氏結、腸黏膜分泌的免疫球蛋白及相關淋巴細胞等構成，能夠誘導機體產生免疫應答，刺激分泌黏液量，使腸道抵御外來刺激；生物屏障主要由腸道內的正常菌群構成，能夠抵御病毒細菌侵入并為腸黏膜提供營養物質。這四個屏障在腸道穩態中發揮不同的作用，共同抵御細菌、毒素的侵入，維持腸道的相對穩定和生理功能。化療是惡性腫瘤術后的輔助療法之一，但是化療藥物同時容易引起腸道屏障功能障礙，出現惡心、嘔吐、腹瀉、便秘甚至消化道出血、腸梗阻等。現將化療引起腸道屏障功能障礙的機制及其防治研究的進展綜述如下。

1 化療引起腸道屏障功能障礙的機制

1.1 損傷腸黏膜增加腸道通透性 化療藥物多具有非特異性，在殺滅腫瘤組織的同時破壞腸上皮細胞的DNA，造成組織缺血缺氧，繼而形成并釋放具有毒性的活性氧（ROS）代謝產物，引起腸細胞死亡；或通過某種信號通路直接損傷腸黏膜上皮細胞，導致上皮細胞脫落，出現小腸絨毛變短、排列紊亂甚至絨毛壞死，腸隱窩變淺，黏液層分泌的黏液蛋白減少，細胞間緊密連接松弛，最終增加腸黏膜的通透性，引起細菌移位。動物實驗表明，小鼠腹腔注射5-氟尿嘧啶（5-FU）后腸絨毛高度和隱窩深度下降，其機制與5-FU 誘導的p53、PUMA、p21表達上調、抑制小腸隱窩細胞增殖并促進其凋亡有關［1］。動物實驗表明，健康大鼠注射甲氨蝶呤后，回腸出現明顯的黏膜和絨毛萎縮，腸道通透性顯著增加；對大鼠空腸大腸桿菌TG1持續48 h追蹤發現，甲氨蝶呤誘導了細菌移位［2］。

化療患者因長期胃腸道反應影響飲食，在攝入不足的狀態下，機體的胃酸、膽汁、消化酶的分泌相應減少，造成腸黏膜化學屏障受損。同時因腸組織營養不足導致腸上皮細胞DNA 含量下降，影響其蛋白合成及細胞增殖能力；在組織學上表現為腸絨毛萎縮、排列紊亂，細胞間緊密連接間隙變寬，腸黏膜細胞萎縮，腸黏膜變薄，導致黏膜修復能力相應下降，腸黏膜屏障功能受損。

1.2 損傷腸道免疫屏障誘發炎癥反應狀態 化療藥物多具有細胞毒性，可引起免疫細胞增殖和分化異常以及免疫調控異常，干擾腸黏膜的細胞免疫和體液免疫，出現CD4+/CD8+T淋巴細胞比例失調，進而促進炎癥介質釋放，誘發機體炎癥反應。其機制主要為Toll樣受體2（TLR2）、Toll 樣受體4（TLR4）、p53、核因子κB（NF-κB）等信號通路被激活后產生多種炎癥介質如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）等，誘導上皮細胞凋亡、直接或間接改變腸道通透性，造成腸黏膜損傷并加重甚至衰竭。李倩［3］采用伊立替康誘導腸炎小鼠模型，發現伊立替康能夠通過JNK以及NF-κB信號通路促進體內和體外培養的巨噬細胞內NLRP3炎癥小體活化，釋放大量IL-1β、IL-18等炎癥因子，導致化療相關腹瀉的發生。陳錦萍等［4］報道，結直腸癌患者采用5-FU聯合奧沙利鉑化療后，血清TNF-α、IL-6、IL-8水平顯著升高；腸道微生物檢測顯示，腸道菌群變化與5-FU聯合奧沙利鉑化療誘導的炎癥具有一定相關性。這表明化療藥物主要通過殺傷免疫細胞，使其分泌大量的促炎性細胞因子，進而破壞免疫屏障，誘發炎癥反應。

1.3 化療引起腸道菌群失調 正常的腸道菌群可以維持腸道的動態平衡，一旦腸道菌群失調，菌群之間的共生及拮抗關系就會被破壞，進而影響機體的營養、代謝、免疫能力。研究顯示，腸道內有益細菌減少可導致腸道對有害細菌的抵抗力減弱，使有害菌得到優勢生長，當其過度繁殖后則搶奪腸內氧供，導致腸黏膜缺氧，引發細菌及內毒素移位。腸道菌群失調還會影響腸道黏液層的組成、腸上皮細胞miRNA 表達、腸道通透性、腸道抗菌肽的分泌等，最終引起腸道屏障功能障礙［5］。大量研究表明，化療可殺傷腸道內有益菌，致腸道菌群失調，主要表現為腸道內有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌的相對豐度減少，而腸球菌、大腸桿菌和葡萄球菌等需氧菌的相對豐度增加。STRINGER等［6］報道，對健康小鼠腹腔注射5-FU 后，腸道內梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌數量減少，而鏈球菌屬、大腸桿菌數量增加，表明腸道菌群的變化在5-FU引起的黏膜炎及腹瀉中發揮關鍵作用。

2 化療引起腸道屏障功能障礙的防治

化療后導致的腸道屏障功能輕則出現腹瀉、腹痛、便秘等，重則引起消化道出血、腸梗阻、腸穿孔、腹腔感染等，危及生命，因此預防和治療腸道屏障功能障礙對改善患者預后具有重要意義。

2.1 修復受損腸黏膜 腸黏膜受損是引起腸道屏障功能障礙的重要原因，盡早修復受損的腸黏膜可以防止腸功能障礙進一步惡化。腸黏膜的修復主要取決于腸黏膜的增殖、化生、遷移能力。生長因子是一類能顯著調節細胞生長和分化的多肽或蛋白質，其可通過改變相關信號通路來縮短細胞周期、促進細胞再生。研究表明，轉化生長因子、表皮生長因子、肝細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、角質細胞生長因子、胰島素樣生長因子等可以通過刺激小腸干細胞的增殖分化來促進腸上皮細胞的恢復，因此補充生長因子可以改善化療藥物引起的腸上皮萎縮，維護腸黏膜屏障的完整性［7］。

2.2 應用腸內營養 營養不良是腸道屏障功能障礙的重要因素，尤其是化療患者在出現消化道不良反應后食欲減退，腸道缺乏營養供應，腸黏膜自主修復更新能力下降。而腸上皮組織的主要營養來源于腸內營養物質，因此合理的腸內營養支持能夠提供氨基酸、蛋白質、膳食纖維等維持正常腸黏膜的生長，并促進胃腸道激素釋放，在黏膜受損時加快腸上皮的更新和修復。

目前，營養制劑在腫瘤術后治療中發揮重要作用。趙欣等［8］報道，肝癌術后患者給予腸內營養制劑后，血清內毒素、血漿二胺氧化酶、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血清白蛋白、活化部分凝血酶時間、纖維蛋白原較普通流質飲食患者明顯降低，CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+較普通流質飲食患者明顯升高，表明腸內營養可改善機體營養狀況和腸屏障功能，增強患者自身免疫力。谷氨酰氨作為一種特殊的營養物質，在腸內營養中占有重要地位，早期腸內給予谷氨酰氨能夠提高機體抗內毒素IgM和IgG抗體水平，對減少細菌易位具有調節作用，可增強腸道免疫功能，降低腸道通透性［9］。SHU等［10］報道，谷氨酰氨能夠通過下調高遷移率組蛋白1以及NF-κB、IL-1、TNF-α等炎癥細胞因子表達來修復腸黏膜損傷。

另有研究表明，腸內營養不僅可以增強免疫指標和降低炎癥指標，還可以調節腸道菌群。ZONG等［11］報道，圍手術期胃癌患者使用腸內營養制劑后，糞便細菌培養結果顯示雙歧桿菌和乳酸桿菌數量逐漸升高，同時大腸桿菌和腸球菌數量逐漸下降，說明腸內營養對維持正常的腸道菌群結構組成具有一定的臨床價值。但是，通過全腸外營養補充不足以維持正常的腸黏膜穩態。萬曉等［12］報道，健康小鼠給予全腸外營養后，腸內潘氏細胞數量、溶菌酶和黏蛋白2數量減少，抗菌多肽合成和分泌減少，同時杯狀細胞的數量和分布也減少，影響化學屏障和免疫屏障的形成。因此在腸道功能允許的條件下，應盡早給予腸內營養，以減輕化療對腸屏障的影響和細菌移位的發生。

2.3 調節腸道菌群 化療藥物可以改變腸道菌群，而腸道菌也可以通過調節化療藥物的活性來增強化療藥物的療效或減少其不良反應。因此，使用微生態制劑增加有益菌菌群數量，或使用高度選擇性的抗菌藥物抑制有害菌數量，或可增強化療療效或減輕其不良反應。目前常用的微生態制劑有雙歧桿菌和乳酸桿菌、酵母菌等有益菌種。

益生菌作為潛在的膳食營養補充劑，不僅能改善腫瘤患者的營養狀況，還能降低癌癥術后并發癥及化療不良反應，特別是腹瀉反應。研究證實，雙歧桿菌能夠在一定程度上促進腸黏膜損傷的修復，減輕化療引起的腹瀉、嘔吐等消化道反應。其機制是通過抑制TNF-α誘導的IL-6、IL-8過表達以及阻斷被TNF-α激活的NF-κB 通路來恢復受損的腸黏膜［13］。賈翼［14］報道，乳酸桿菌能夠下調腸黏膜NF-κB表達，減少腸黏膜蛋白質含量損失，保護緊密連接的完整性。

糞便菌群移植是目前的研究熱點。CHANG等［15］報道，菌群移植可以減輕順鉑化療引起的腸黏膜炎癥，減輕腹瀉表現，且不會引起菌血癥等不良反應，其機制可能與結直腸癌植入小鼠的腸道菌群TLR/MyD88/NF-κB 信號通路有關。PERALESPUCHALT等［16］研究發現，通過灌胃糞球恢復腸道菌群可促進順鉑誘導的腸損傷的愈合，消除細菌移位，其機制在于經糞便灌胃后機體產生了保護性的黏蛋白，并使CD11b+髓細胞動員至腸黏膜，從而減少全身炎癥反應。除了使用益生菌和糞便移植來調節腸道菌群外，還可以通過在飲食中增加益生元（如低聚糖類、蛋白質水解物、天然植物）來刺激有益細菌生長，以及合理使用抗菌藥物來殺滅或阻止有害細菌產生。

2.4 應用抗氧化劑 由于腸壁富含產生氧自由基的黃嘌呤氧化酶，腸黏膜在缺血缺氧的情況下會釋放大量自由基，同時化療藥物還會導致機體自由基清除能力下降，因此應用抗氧化劑可防止或減輕氧自由基對腸道屏障的損傷。新近研究表明，超氧化物歧化酶（SOD）中的一種新型的錳SOD 能夠通過降低活性氧水平提高組織抗氧化能力，降低炎癥水平，并改善腸道菌群，從而緩解5-FU引起的小鼠腸黏膜損傷，有望成為治療腸黏膜損傷的臨床用藥［17］。

近年來，從植物和食品中提取的抗氧化劑因其無毒無害而被廣泛采用。姜黃素具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤的特性，將姜黃素作為奧沙利鉑的輔助劑用于治療多種惡性腫瘤，不僅可以增強奧沙利鉑殺滅腫瘤細胞的能力，還能減輕其不良反應［18］。鞣花單寧是一類具有生物活性的多酚化合物，具有抗氧化和抗炎等生物活性，可以減輕5-FU誘導的大鼠腸黏膜炎，并通過促進細胞凋亡和阻止細胞周期來增強其對HT-29細胞的毒性［19］。其他抗氧化劑還有別嘌呤醇、脫苷脫氨酶抑制劑、維生素C、維生素E等。

2.5 中醫藥治療 中醫的藏象學說以脾胃功能涵蓋了現代腸道屏障功能，“脾為之衛”“四季脾旺不受邪”“百病皆由脾胃衰而生”等理論的提出說明了脾胃為抵御病邪的屏障。中醫認為，化療導致的消化道不良反應歸結于化療藥物的“藥毒”耗傷人體正氣，使脾胃受損；因脾主升，胃主降，脾胃受損則升降失調，遂出現嘔吐、腹瀉等反應。治則以益氣健脾、補脾和胃為主。

四君子湯具有健脾養胃、補氣和中的作用，對保護腸屏障功能有突出療效，主要表現為增強機體免疫能力、降低化療不良反應、提高臨床療效、改善生存質量等。四君子湯對腸道黏膜損傷的修復作用機制主要可能與其激活TLR2/MyD88信號通路、促進小腸上皮黏膜細胞IEC-6的遷移和增殖有關［20］。同樣從脾胃著手的補脾和胃湯通過抑制腸內TLR4、NF-κB 和炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6表達來減輕5-FU誘導的大鼠腸黏膜損傷［21］。補中益氣湯能夠修復5-FU誘導的腸上皮黏膜損傷，減輕腹瀉、體質量下降程度，其機制主要是通過抑制炎癥細胞因子的上調來減少腸黏膜上皮細胞壞死和凋亡［22］。

研究顯示，多個單味中藥也具有改善腸屏障損傷的功效。大黃具有清熱、瀉下、通便功效，可以通過減弱NF-κB的活化來抑制腸黏膜炎癥［23］。白術具有補氣健脾功效，可通過降低相關炎癥因子IL-6、IL-8 水平，上調緊密連接蛋白表達來保護機械屏障［24］。丹參具有活血化瘀功效，其可通過抑制小鼠炎癥因子表達及脂肪酶活性來改善5-FU及伊立替康誘導的小鼠腸黏膜炎［25］。砂仁具有化濕開胃、溫脾止瀉功效，能通過減少ROS的產生來抑制NF-κB表達，進而抑制促炎因子IL-6、TNF-α 的生成，緩解5-FU 導致的腸黏膜炎［26］。山楂提取物總黃酮可以通過減輕TNF-α引起的細胞旁通透性以及抑制TNF-α 誘發的促炎因子IL-6、IL-8、MCP-1、IL-1?分泌，改善TNF-α誘發的腸上皮屏障功能障礙［27］。生姜的主要活性成份6-姜醇可以抑制ROS 的產生并抑制p38 MAPK 對NF-κB 信號傳導的作用，從而減輕缺血再灌注對大鼠的腸屏障損傷［28］。此外，艾灸療法也在保護腸屏障功能中發揮著作用，取穴多以腹部穴位為主，如天樞、氣海、關元等。以上研究表明，中醫藥可以有效減輕化療引起的胃腸道反應，對防治化療導致的腸道屏障功能障礙具有一定的優勢。

2.6 調節情緒 對腦—腸軸的不斷深入研究發現，腸道系統與中樞神經系統之間可以相互影響。研究表明，小鼠的抑郁狀態與腸黏膜的機械屏障損傷程度有關，抑郁狀態下的小鼠回腸組織形態較健康小鼠出現明顯損傷，組織病理學評分顯著升高［29］。鑒于腫瘤患者較常人有更高的抑郁癥發病率，所以在積極治療臨床癥狀的同時，需重視患者的心理建設。

近年來，對于腸黏膜屏障的研究不斷深入，預防化療后腸黏膜屏障功能障礙的措施也越來越多，但目前尚無明確的標準治療方案。由于化療引起的腸黏膜屏障功能障礙涉及多個分子信號通路和微生態領域，未來的防治措施更應傾向多環節進行干預，或采用中西醫結合的方式進行治療，進而達到減毒增效的目的。