艾滋病相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素與防治進(jìn)展

黎柳 喻劍華

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）；2杭州市西溪醫(yī)院（杭州 310023）

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是感染人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）引起的綜合征，已成為一項(xiàng)全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)UNAIDS 統(tǒng)計(jì)［1］，2020年，全球有3 770 萬(wàn)HIV 感染者，2020年新增感染者150 萬(wàn)人。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的廣泛運(yùn)用使AIDS 已成為一種可管理的慢性疾患。AIDS 患者預(yù)期壽命接近正常人，但其心血管疾病發(fā)病率仍相對(duì)較高，已成為AIDS 患者死亡的重要原因之一［2-3］。并且有研究［4］證明，HIV 感染者的心血管疾病發(fā)病率明顯高于普通人群。因此，AIDS 相關(guān)心血管疾病引起了學(xué)者的大量關(guān)注和研究。

心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素較多，但目前缺乏針對(duì)AIDS 患者相關(guān)心血管疾病的系統(tǒng)綜述。AIDS相關(guān)心血管疾病的發(fā)病機(jī)制可能與慢性炎癥及異常免疫活化密切相關(guān)，但目前尚不明確。因此，本文對(duì)AIDS 相關(guān)心血管疾病重點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素、機(jī)制以及防治措施進(jìn)行綜述。分析風(fēng)險(xiǎn)因素，有助于盡早發(fā)現(xiàn)HIV 感染者中具有心血管疾病患病高風(fēng)險(xiǎn)的人群，可指導(dǎo)積極規(guī)避危險(xiǎn)因素，減少相關(guān)危險(xiǎn)因素的暴露，以此對(duì)于降低發(fā)病率具有十分重要的意義；分析其中的發(fā)病機(jī)制，則能更好研究和提出更為有效的、針對(duì)性的防治措施，提高療效。

1 AIDS 相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1 心血管疾病傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素與一般人群相比，HIV 感染者的傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素更多、更為突出，致命心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。一項(xiàng)納入973 例HIV 感染者的回顧性研究顯示［5］，HIV 感染者最常見(jiàn)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素是血脂異常（51.7%）和吸煙（23.7%），高血壓（8.4%）、糖尿病（4.6%）和肥胖癥（1.0%），超過(guò)65%的患者至少有一個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素。慢性炎癥在AIDS 患者中持續(xù)存在，而脂質(zhì)和炎癥之間存在復(fù)雜的關(guān)系，艾滋病毒感染中脂質(zhì)異常可能是導(dǎo)致免疫激活的原因和結(jié)果［6］。再如一項(xiàng)研究顯示［7］，脂質(zhì)亞類(lèi)改變和免疫激活之間存在獨(dú)特聯(lián)系，且指出脂多糖結(jié)合蛋白是免疫激活、脂質(zhì)改變和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)鍵聯(lián)系。因此，HIV 感染者的心血管疾病傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素不容忽視，了解HIV感染者心血管疾病傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)基線，確保個(gè)體的早期干預(yù)至關(guān)重要。

1.2 HIV 的直接作用HIV 感染本身即為增加心血管疾病發(fā)生率的一個(gè)重要因素，是獨(dú)立于心血管疾病傳統(tǒng)因素的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。大量研究表明［8-9］，HIV 胞膜糖蛋白（gp）120 可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放微囊，這些微囊通過(guò)誘導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激和衰老，以及增強(qiáng)對(duì)凋亡的易感性等方式，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生病理影響，從而可能有助于增加HIV 感染者的心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。HIV感染引發(fā)內(nèi)皮功能障礙已被確定為感染、炎癥/免疫活化和動(dòng)脈硬化之間的重要中介。內(nèi)皮功能障礙在HIV感染中很常見(jiàn)［10］。因此，AIDS 患者比普通人群具有更高的心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，其中重要的一個(gè)原因是HIV 感染本身對(duì)于心血管疾病的發(fā)生有直接影響。另有研究［11］指出其他HIV 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，如低水平CD4+T淋巴細(xì)胞、高血漿病毒載量水平等都與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，均可進(jìn)行進(jìn)一步研究。

1.3 ART 藥物的相關(guān)影響ART 能有效抑制病毒，控制HIV 感染者的病情。但某些ART 藥物的使用可能增加艾滋病AIDS 患者心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，成為心血管疾病患病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素［12］。某些ART 與脂質(zhì)異常關(guān)系密切，可引起脂代謝紊亂、脂肪再分布及胰島素抵抗等。如，洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）和其他蛋白酶抑制劑一直被認(rèn)為是HIV 相關(guān)動(dòng)脈硬化的潛在中介，且依非韋倫（EFV）也可能介導(dǎo)HIV 感染者發(fā)生心血管疾病［13］。再如EYAWO 等［11］一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用某些特定ART 藥物（如，阿巴卡韋）與發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

特異性ART 藥物可能會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但ART 與病毒抑制的凈效應(yīng)對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是有益的，如某些新一代的抗病毒藥物，對(duì)血脂、內(nèi)皮細(xì)胞等具有改善作用。如以馬拉韋羅為代表的趨化因子受體CCR5 拮抗劑，再如拉替拉韋為代表的整合酶抑制劑［14］。因此，對(duì)于AIDS 患者的抗病毒治療，選用合適的藥物極為重要，同時(shí)應(yīng)關(guān)注藥物導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝異常等不利影響。

1.4 微生物易位微生物易位轉(zhuǎn)移是HIV/AIDS系統(tǒng)免疫激活的至關(guān)重要的因素［15］。HIV 感染后，腸道和生殖器上皮細(xì)胞均可引起炎癥細(xì)胞因子（包括TNF-α）的顯著增多。炎癥細(xì)胞因子直接對(duì)HIV 的包膜糖蛋白作出反應(yīng)，從而可破壞屏障功能。而這種通透性的增加可能是導(dǎo)致微生物易位的原因，與HIV 感染者的免疫激活有關(guān)［16-17］。

微生物易位與炎癥反應(yīng)、免疫異常激活密切相關(guān)，且與動(dòng)脈硬化和心血管疾病具有相關(guān)性［18］。有研究證明，如脂多糖從腸道中釋放能夠引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，且與CD14 結(jié)合形成的復(fù)合物則可激活toll 樣受體-4（TLR4），導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［19］。同時(shí)，這也觸發(fā)凝血系統(tǒng)，增加促凝因子的產(chǎn)生，即使進(jìn)行有效ART，可溶性CD14（sCD14）在HIV 感染者中仍然很高，因此，微生物易位與心血管疾病的發(fā)生具有密切關(guān)系［20-21］。

1.5 共感巨細(xì)胞病毒巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是另一種慢性病毒感染，經(jīng)常與HIV 感染同時(shí)發(fā)生，在記憶T 細(xì)胞反應(yīng)中占很大比例。研究指出［22］，HIV 和CMV 感染中可導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD4+T 細(xì)胞的積累，且這兩種感染都與心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。細(xì)胞毒性CD4+T 細(xì)胞參與心血管疾病的發(fā)生，是通過(guò)CX3XR1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)和CD2/LFA-3 介導(dǎo)的共促作用，主要體現(xiàn)在HIV/CMV 合并感染與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系中。另一項(xiàng)研究［23］，通過(guò)對(duì)CMV 特異性免疫反應(yīng)與高血壓、收縮壓、舒張壓或脈壓差之間的相關(guān)性進(jìn)行分析得出結(jié)論，HIV 感染者動(dòng)脈血壓升高可能與CMV 特異性CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)升高有關(guān)。綜上，共同感染CMV 可能是HIV 感染者發(fā)生心血管疾病的重要影響因素之一。

2 免疫激活與慢性炎癥是AIDS 相關(guān)心血管疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵

2.1 HIV 感染與免疫激活和慢性炎癥HIV 相關(guān)的異常免疫激活和炎癥反應(yīng)貫穿于整個(gè)感染及治療過(guò)程中。研究證明，未治療和僅治療1 個(gè)月的HIV 感染者的炎癥因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP）處于升高狀態(tài)［24］，部分患者可出現(xiàn)高炎癥反應(yīng)，即免疫重建相關(guān)炎癥綜合征（immune reconstitute inflammation syndrome，IRIS）。通過(guò)ART 長(zhǎng)期治療后，AIDS 患者炎癥因子并不能降至完全正常水平［25］。

并且，慢性免疫活化持續(xù)存在，與艾滋病毒相關(guān)的非艾滋病并發(fā)癥（HANA）密切相關(guān)。重要的是，與巨噬細(xì)胞相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子和激活標(biāo)記與艾滋病毒相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙（HAND）、心血管功能障礙（CVD）和其他非艾滋病并發(fā)癥疾病的發(fā)病率有選擇性強(qiáng)相關(guān)［26］。因此，筆者認(rèn)為免疫激活和慢性炎癥的持續(xù)存在，在AIDS 疾病過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，也正是治療上的突破點(diǎn)和切入點(diǎn)，是今后研究AIDS 以及其相關(guān)疾病的關(guān)鍵點(diǎn)。

2.2 HIV 感染者免疫激活/慢性炎癥與心血管疾病的相關(guān)性越來(lái)越多的證據(jù)表明［27-29］，免疫激活和慢性炎癥在HIV 感染者發(fā)生心血管疾病的機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。

HIV 感染過(guò)程中炎癥反應(yīng)可激活凝血系統(tǒng)形成血栓，而凝血系統(tǒng)激活又可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。研究顯示［30］，HIV 感染可以刺激NLRP3 炎癥體，影響內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，信號(hào)通過(guò)趨化因子、細(xì)胞因子等可溶性因子，激活HIV 感染，并推動(dòng)動(dòng)脈硬化的發(fā)展［31］。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［32］，HIV 感染者觸發(fā)的炎癥可能是D-二聚體濃度增加的基礎(chǔ)，并且，與巨噬細(xì)胞相關(guān)的炎性細(xì)胞因子和激活標(biāo)記物，與HIV 相關(guān)的心血管疾病發(fā)病率有很明顯的選擇性關(guān)聯(lián)［26］。因此，不能完全控制異常免疫活化和炎癥，可能導(dǎo)致心血管疾病等其他相關(guān)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加［33］。加之，某些ART 藥物、微生物易位、持續(xù)存在低水平病毒量等多種因素引起的持續(xù)抗原刺激，都可能導(dǎo)致免疫異常激活和慢性炎癥的惡性循環(huán)。

3 AIDS 相關(guān)心血管疾病的管理與干預(yù)

HIV 感染者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高，因此HIV 感染者定期篩查、監(jiān)測(cè)和早期管理危險(xiǎn)因素應(yīng)是心血管疾病預(yù)防的重中之重［34］。特別是針對(duì)高危患者，加強(qiáng)關(guān)注和檢測(cè)，進(jìn)行預(yù)防和有針對(duì)性的治療，將減少大量的心血管疾病病例數(shù)，且可以最大限度地提高心血管健康并減少費(fèi)用。除了常規(guī)預(yù)防和治療外，目前針對(duì)AIDS 患者的心血管疾病的干預(yù)措施仍相對(duì)有限。

3.1 心血管疾病傳統(tǒng)的預(yù)防干預(yù)措施心血管疾病傳統(tǒng)因素的干預(yù)措施包括戒煙、治療高血壓、糖尿病和血脂異常、改善運(yùn)動(dòng)、飲食等方面。除了心血管疾病的常規(guī)治療外，針對(duì)AIDS患者，2020EACS指南提出［35］，當(dāng)評(píng)估患者10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整ART 方案。指南建議控制血壓＜130/80 mmHg，并積極抗血小板聚集、控制血糖，將糖化血紅蛋白控制在6.5% ～7.0%；同時(shí)加強(qiáng)控制LDL-C 和HDL-C 水平，并應(yīng)重點(diǎn)將LDL-C控制在低水平。另外，改變AIDS 患者生活方式也十分重要。在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的科學(xué)聲明中［36］，對(duì)于HIV 感染者心血管疾病預(yù)防與管理，首先提出優(yōu)化生活方式。研究表明［37］，較高的體質(zhì)指數(shù)（BMI）與艾滋病患者發(fā)生血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)展密切相關(guān)。

3.2 盡早啟動(dòng)合適的ART據(jù)統(tǒng)計(jì)［1］，截至2020年12月底，有2 750 萬(wàn)人接受ART；2020年，73%HIV感染者都獲得了治療。HIV 感染者的ART 的治療覆蓋率逐年上升，但挑戰(zhàn)依然較為艱巨。國(guó)內(nèi)外的指南均建議，HIV 感染者CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量不作為開(kāi)始ART 的標(biāo)準(zhǔn)，均應(yīng)盡早啟動(dòng)ART［35，38-39］，且應(yīng)結(jié)合指南選用合適的ART 方案以減少藥物相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。由于某些ART 藥物對(duì)血脂有一定的影響，可能引起血脂異常，因此，若患者已接受ART，在治療過(guò)程中出現(xiàn)心血管疾病或心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)進(jìn)行調(diào)整ART 方案。

3.3 他汀類(lèi)藥物的使用調(diào)節(jié)血脂和血壓對(duì)于AIDS患者減少心血管疾病的發(fā)生具有重要意義［40］。他汀類(lèi)藥物已被證明能有效調(diào)整HIV 感染者的血脂［41］。一項(xiàng)通過(guò)對(duì)HIV 感染合并血脂障礙的臨床觀察得出結(jié)論［42］，匹伐他汀能顯著降低炎癥和免疫激活的關(guān)鍵指標(biāo)sCD14、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和脂蛋白相關(guān)磷脂酶2（Lp-PLA2），且其作用較強(qiáng)。此研究結(jié)論［43］支持將匹伐他汀作為治療HIV 感染者血脂不良的首選藥物的指南建議。有研究證明［44］，瑞舒伐他汀能有效地降低LDL，并顯著減緩經(jīng)治療的HIV 感染者頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度的進(jìn)展。因此，針對(duì)AIDS 相關(guān)心血管疾病的發(fā)生，調(diào)整血脂是最為直接且最有效的途徑之一。

3.4 腸道菌群的干預(yù)腸道黏膜免疫和腸道微生物群在HIV 感染的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用［45］。而由于腸道黏膜免疫系統(tǒng)未完全恢復(fù)引起的微生物易位，可能導(dǎo)致慢性炎癥、免疫重建不良和相關(guān)疾病發(fā)病率增加。

目前對(duì)于AIDS 的治療，除ART 之外，對(duì)腸道菌群的調(diào)整和治療也是較為重要的方法。而益生菌療法的應(yīng)用成為了一種治療新策略和新趨勢(shì)。多項(xiàng)研究均認(rèn)為［46-48］，益生菌的治療是一種安全的治療干預(yù)措施，可減少全身異常免疫激活，對(duì)HIV 感染者黏膜腸道屏和免疫完整性重組存在潛在的有益作用。因此，從腸道菌群的角度可調(diào)節(jié)異常免疫激活和炎癥反應(yīng)，從而減少AIDS 相關(guān)心血管疾病的發(fā)生，目前其中的機(jī)制研究相對(duì)較少，可進(jìn)一步深入研究。

4 總結(jié)與展望

AIDS 相關(guān)性心血管疾病的發(fā)病率和病死率較高，學(xué)者們已進(jìn)行大量研究并取得一定成果。本文綜述了AIDS 相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素以及管理干預(yù)措施。本文發(fā)現(xiàn)關(guān)于AIDS 相關(guān)心血管疾病的研究有兩點(diǎn)不足：第一，異常免疫激活和慢性炎癥為本病發(fā)生的重要機(jī)制，而針對(duì)此點(diǎn)缺乏深入的挖掘，在治療方案的研究和制定亦不足。本病的治療方案可更為豐富，更有針對(duì)性。第二，HIV 患者中免疫重建不良患者是一類(lèi)特殊人群，表現(xiàn)為抗病毒3.5年以上，CD4+T 淋巴細(xì)胞仍呈低水平，其與慢性炎癥及異常免疫激活更為密切相關(guān)。而低水平CD4+T 淋巴細(xì)胞、免疫激活和慢性炎癥均與心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)具有密切相關(guān)性，因此，免疫重建不良患者心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)可能更大。但目前免疫重建不良與心血管疾病的發(fā)病率、機(jī)制和治療的研究尚少。因此，在今后的研究中可以重點(diǎn)研究免疫重建不良患者心血管疾病的發(fā)病，并提出相關(guān)治療建議和方案。