鉑耐藥卵巢癌的免疫治療進展

王濤 宋飛雪

蘭州大學第二醫院腫瘤內科（蘭州 730000）

卵巢癌是一種發生率和病死率均很高的女性生殖系統腫瘤，大部分患者在確診時已經處于疾病晚期，五年總體生存率大約只有40% ～45%［1-2］。卵巢癌的主要治療手段是手術聯合化療，以鉑類為基礎的六周期化療是對新診斷的卵巢癌最有效的藥物治療，但仍有約15%患者初治效果不明顯，對后續化療的反應率＜15%，并且中位生存期不足1年［3］。雖然大部分患者在接受初治后可獲得完全緩解，但是65% ～80%的患者在五年內反復復發，最終導致鉑耐藥。無鉑間隔是預測治療效果及患者預后的重要指標［4］。

1 鉑耐藥卵巢癌治療現狀

針對鉑耐藥/難治卵巢癌的治療策略有限，尚無首選化療藥物，根據患者具體情況制定，非鉑類單藥化療ORR 為10% ～25%，中位PFS 為3 ～4 個月，中位OS 為9 ～12 個月。目前細胞毒性治療和抗血管生成仍然是鉑耐藥卵巢癌的推薦治療方式［5］。BAMIAS 等［6］研究中貝伐珠單抗聯合化療藥物的緩解率為27.3%，可延長患者PFS 約3 個月，但OS無明顯改善。此外，PARP抑制劑治療鉑耐藥/難治卵巢癌也顯示出了初步療效，MOORE 等［7］研究表明≥3 線鉑耐藥復發卵巢癌采用尼拉帕利單藥治療的ORR 達到33%，≥4 線鉑耐藥復發且有BRCA 突變的卵巢癌使用尼拉帕利單藥治療后ORR 可達43%，并且不論BRCA 突變或HRD 狀態，患者均可獲益。2019年3月美國婦科腫瘤學會上公布的研究顯示帕博利珠單抗聯合化療治療鉑耐藥復發卵巢癌可使總緩解率高達57%，并且聯合方案不引起新的安全風險。

目前治療鉑耐藥/難治卵巢癌的主要研究方向有：化療，抗血管生成藥，PARP 抑制劑。近年來免疫檢查點抑制劑在鉑耐藥及晚期復發卵巢腫瘤中的應用已成為關注熱點，并且一些評估靶向抑制PD1 或PD-L1 對鉑耐藥及晚期復發卵巢癌的療效的臨床研究取得了較好的試驗結果，這表明免疫治療或可打破鉑耐藥卵巢癌的治療瓶頸。

2 免疫治療機制

免疫治療是通過激發或調動人體免疫系統從而控制和殺傷腫瘤細胞的新型腫瘤治療方法，例如靶向抑制免疫檢查點中配體與受體的相互作用，用于恢復免疫系統的抗腫瘤應答，增強抗腫瘤反應［8］。目前熱門研究的主要有兩個免疫檢查點：細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）和程序性細胞死亡蛋白（PD1）。

CTLA4 僅在T 細胞上表達，不僅抵抗T 細胞協同激活受體—CD28 的活性，還通過下調輔助T 細胞活性和增強調節性T（TReg）細胞免疫抑制活性［9］發揮獨立的T 細胞抑制作用。CTLA4 抑制劑抗體ipilimumab 已經在2011年被FDA 批準用于轉移性黑色素瘤治療，多用于聯合其他治療方案。

PD1 在TReg 細胞中高表達，主要抑制外周T細胞活性和限制自身免疫，這是腫瘤發生免疫抵抗的主要機制［10］。PD1 在多種實體瘤的腫瘤浸潤性淋巴細胞中高表達，比如黑色素瘤，肺癌，卵巢癌。在PD-L1 存在的情況下，它通過增強TReg 細胞的增殖可以將平衡從T 細胞激活轉向抑制［8］。PD-L1 主要表達于抗原呈遞細胞、B 細胞、T 細胞中，在卵巢癌、肺癌等癌癥中表達量非常高。對于高表達腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）的卵巢癌，免疫治療也具有良好的治療前景［11］。

3 免疫治療在鉑耐藥卵巢癌中的研究進展

3.1 免疫單藥治療免疫單藥治療在鉑耐藥復發及晚期卵巢癌治療中表現出有限但持久的療效性［12］，并且不受臨床特征的影響。抗PD-1 抗體Nivolumab 和pembrolizumab 在鉑類耐藥卵巢癌患者中的安全性和抗腫瘤活均得到了證實［13］，并且PD-L1 高表達患者的治療反應性更敏感［14］。pembrolizumab 和Nivolumab 單藥治療后患者ORR 不超過18%，并且部分患者的預后與PD-L1 狀態無明顯相關性［13，15］。DISIS 等［16］研究了PD-L1 抑制劑avelumab 在復發性及難治性卵巢癌中的抗腫瘤活性和安全性，ORR 為9.6%，OS 為11.2 個月，3 級及以上治療相關不良反應事件發生率為7.2%。此外，Ⅰ期試驗評估Atezolizumab 單藥治療在上皮性卵巢癌或子宮癌患者中的耐受性和臨床活性的也得到證實［17］，靶向PD-L1 抗體的Ⅲ期臨床試驗仍在進行中。總體而言，近年來關于免疫單藥在卵巢癌中的應用關注還主要集中在藥物的安全性和和耐受性，其次是對抗腫瘤活性和一些生物標記物所進行的初步探索，研究取得了良好的結果，患者普遍可持久反應，但獲益人群有限，僅為部分患者帶來治療希望，未來通過生物標記物如MSI，PD-L1 表達，腫瘤突變負荷（TMB），腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）等篩選有效人群［18］和聯合用藥有望提高免疫檢查點抑制劑的治療效果。

3.2 免疫治療聯合PARP 抑制劑通常PARP 抑制劑僅限于鉑敏感的卵巢癌患者，新的數據表明，PARP 抑制劑在對鉑耐藥的卵巢癌患者中也有一定的療效［19］。臨床前模型提示PARP 抑制劑和抗PD-1藥物聯合應用具有協同作用，這可能與PARPi引起細胞DNA 損傷從而通過STING 通路激活先天性固有免疫系統有關［20］。TOPACIO/KEYNOTE162研究應用了尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復發性卵巢癌可改善患者ORR，產生持久應答，且不論患者tBRCA 及HRD 狀態。并且聯合應用的安全性和耐受性也得到證實［21］。但在一項研究中采用奧拉帕利聯合Durwalumab 治療晚期復發卵巢癌時未達到主要終點（12 周疾病控制率和安全性），考慮可能是因為納入研究對象過少（32 例）；另一方面，PARPi 可能通過激活DSB 檢查點上調PD-L1 表達導致免疫抑制，削弱免疫治療效果。因此需要樣本量更大的更多研究提供支持，我們期待其他正在進行的試驗結果的公布。

3.3 免疫治療聯合抗血管生成藥AURELIA 試驗表明，在化療中加入貝伐珠單抗可顯著改善鉑耐藥復發性卵巢癌的無進展生存期（PFS）［22］。免疫治療聯合抗血管生成藥物在晚期復發及鉑耐藥卵巢癌患者中也取得了顯著的治療效果。在一項單臂Ⅱ期研究中，PD-1 抑制劑Nivolumab 聯合貝伐珠單抗可顯著改善鉑敏感復發患者的療效，盡管鉑耐藥復發患者的ORR 僅16.7%。其他免疫制劑聯合貝伐珠單抗在鉑耐藥患者中的療效研究也取得了新進展［23］。一項新的開放、多中心Ib 期研究顯示PD-L1 抑制劑Atezolizumab 聯合貝伐珠單抗在某些鉑耐藥卵巢癌患者中能夠產生持久反應，并且聯合用藥的安全性與每種單藥的安全性一致［24］。ZHANG 等［25］進行了一項關于Atezolizumab與貝伐單抗在鉑耐藥卵巢癌患者的回顧性分析，研究發現Atezolizumab 與貝伐單抗組合能夠抑制耐藥細胞的增殖，遷移和侵襲，這可能與貝伐單抗通過靶向STAT3 抑制上皮間質轉化有關。此外，療效好的鉑耐藥卵巢癌組織中PD-L1、VEGF 陽性表達率顯著高于反應性差的組織。VEGF 不僅促進血管生成，作為免疫抑制微環境的關鍵介質，還使腫瘤細胞逃避免疫監視，并且促進髓樣來源的免疫抑制細胞的增生，進一步增強其在腫瘤微環境中扮演的免疫抑制功能。另一項隨機多中心Ⅲ期試驗正在進行，主要討論聯合Atezolizumab 是否可以提高貝伐單抗及非鉑類化療的活性［26］。以期為免疫治療聯合抗血管藥物的可行性提供更加有力的證據。

3.4 聯合免疫治療PD-1 抑制劑聯合CTLA-4 抑制劑在動物實驗有獲益。許多實體瘤研究證據表明使用兩種不同的免疫檢查點抑制劑能改善患者無進展生存期和總體生存期［27］。目前在注冊的針對卵巢癌免疫聯合治療的臨床研究不多，最近ZAMARIN 等［28］評估了在復發性卵巢癌患者中使用nivolumab 聯合ipilimumab 相比于免疫單藥可改善患者預后（ORR：31.4%vs.12.2%）和延長PFS，盡管PFS 改善有限，但組合方案的毒性反應并不十分顯著（33%vs.49%）。免疫治療的安全性一直備受關注，發生3 級及以上嚴重不良反應事件的患者大約占50%［29］，主要的不良反應事件有關節炎，結腸炎，貧血，多發性硬化等［30］。因此，仍需要更多的研究證實聯合方案的耐受性。臨床研究（NCT03355976）納入62 例晚期復發或轉移患者接受nivolumab 或nivolumab 和ipilimumab 聯合治療后觀察ORR 和PFS，研究結果將在未來公布。

3.5 免疫治療聯合化療在一項Ⅱ期單臂研究中采用紫杉醇周療聯合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復發卵巢癌，37 例可評估患者的PFS 為6.7 個月，OS可達13.4 個月。而另一項研究中順鉑和吉西他濱聯合帕博利珠單抗的OS 僅3.5 個月。最新的JAVELIN Ovarian 200 研究評估了avelumab 單藥治療或聯合脂質體阿霉素，脂質體阿霉素單藥在鉑耐藥及鉑難治卵巢癌中的應用［31］，結果顯示avelumab聯合PLD 方案（3.7 個月）和單用PLD（3.5 個月）對患者PFS 改善優于免疫單藥（1.9 個月），免疫治療聯合化療療效優于單藥化療或單藥免疫治療。分析聯合方案的增益作用可能與增強某些分子表達從而增強單藥療效有關，例如在針對鉑耐藥卵巢癌患者進行的一項I 期試驗，升高p53 表達可增強CD4+和CD8+T 細胞的反應性，從而使吉西他濱治療鉑耐藥卵巢癌患者獲得更長的PFS［32］。因此，該聯合方案可作為備選，但應繼續探索其他聯合治療方式，篩選獲益人群的生物標記物。

3.6 多藥聯合治療不同藥物作用于不同的抗腫瘤通路，不同作用機制的藥物可能產生協同抗腫瘤效應。因此，許多針對晚期復發及鉑耐藥卵巢癌的研究將更多關注點放在多藥聯合治療的試驗上，亦取得了良好的效果。一項Ⅱ期臨床研究［33］中帕博利珠單抗+抗血管生成+化療在95%的復發晚期卵巢癌患者中體現了持久的（＞12個月）臨床獲益，并且對鉑耐藥，BRCA/PD-L1 表達陰性等人群無限制。2019 的SGO年會上有學者就帕博利珠單抗+貝伐珠單抗+環磷酰胺化療在復發卵巢癌（包括鉑敏感和鉑耐藥）治療中的安全性和抗腫瘤活性做了相關報告，主要終點為ORR（達47.5%）和PFS（達10 個月），主要的不良反應是疲勞、腹瀉和高血壓［33］。2020年歐洲醫學腫瘤學學會（ESMO）［34］報道的奧拉帕利+貝伐珠單抗+Dvaruzumab 雞尾酒療法治療非gBRCA 突變復發卵巢癌，不論應答率還是腫瘤控制率均有顯著改善。鑒于多藥聯合方案的耐受性和安全性，以及顯著的抗腫瘤活性，應用多藥聯合方案突破鉑耐藥卵巢癌的方案是值得期待的。

3.7 其他其他治療聯合多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）sitravatinib 對鉑耐藥卵巢癌患者顯示出良好的抗腫瘤活性。此外，關于靶向代謝目標調節抗癌免疫力的研究近兩年也展現了良好的前景，癌基因驅動的腫瘤細胞代謝變化會影響腫瘤微環境從而限制免疫反應，并為癌癥治療提供障礙。最新的研究主要致力于揭示通過靶向代謝途徑以增強免疫力來重塑腫瘤微環境［35］，其中可能的途徑是通過作用于免疫細胞的代謝轉變［36］。因此，積極探究腫瘤微環境中的代謝途徑和相互作用，可以更好地復制生理條件以選擇靶標，優化代謝抑制劑，將有助于推進這一有前景的領域并增強免疫治療效果。

4 總結與展望

總之，盡管目前免疫治療藥物無法對卵巢癌患者發揮較好的治療效果，但免疫治療仍然是鉑耐藥卵巢癌最具潛力的療法之一。免疫的聯合治療為卵巢癌新的治療模式帶來新契機，值得進一步深入研究挖掘其優勢。探究關于免疫治療相關分子模型預測和開發更加適合的新型聯合療法［37］，有助于提高免疫檢查點抑制劑的治療效果和提升其他藥物的活性，為鉑耐藥及晚期復發卵巢癌患者帶來希望。免疫治療也可以實現精準靶向治療，但需要更多的研究證實。