偏頭痛治療新藥ubrogepant的藥理作用與臨床評價

李春杏，劉麗艷，高麗君，趙敬賢，劉 樺*

0 引言

偏頭痛多為一側或兩側顳部反復發作的搏動性劇烈頭痛，是最常見的神經系統疾病之一，活動可誘發，常伴有自主神經系統功能障礙，如惡心、嘔吐、畏光和恐聲等癥狀。約有1/3的偏頭痛患者在發病前可出現畏光、流淚、惡心、嘔吐等神經系統先兆癥狀。2015年Lancet雜志發表的世界衛生組織2013年全球疾病負擔調查的研究結果顯示，偏頭痛是人類第3位常見疾病，第6位致殘性疾病。調查顯示，我國偏頭痛的患病率為9.3%，女性與男性之比約為3∶1[1-3]。

偏頭痛的治療包括急性期的治療和預防治療，急性期治療的目的是快速、持續鎮痛，減少頭痛再發生，恢復患者的正常生活狀態。常見的急性期治療藥物有對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、麥角胺類和5-羥色胺1B/1D受體激動劑(如曲坦類藥物)[1]。曲坦類藥物因對頭痛期的治療效果好，目前作為急性偏頭痛的主要治療藥物，但該類藥物存在明顯的局限性，如治療24 h內頭痛復發率高(15%～40%)[4]，疼痛緩解不徹底、不穩定，類特異性不良反應和心血管禁忌證等，治療不當還會導致發作頻繁和藥物過度性頭痛[3]。

近年來新出現的降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)受體拮抗劑類藥物，將會克服曲坦類藥物的一些禁忌與不良反應。研究顯示，偏頭痛患者顱內血管中CGRP的水平顯著增加，阻斷CGRP受體可產生與曲坦類藥物相似的治療偏頭痛的功效，且不良反應發生率更低[5]。2019年12月23日，美國食品藥物管理局(FDA)批準CGRP受體拮抗劑ubrogepant(商品名：Ubrelvy)上市，用于治療成人(有或無先兆)急性偏頭痛。其活性成分分子式為C29H26F3N5O3，相對分子質量為549.6。本文就其藥理作用、藥動學、臨床評價、安全性、藥物相互作用及用法用量等進行綜述，旨在為臨床用藥提供參考。

1 藥理作用

CGRP是由37個氨基酸組成的生物活性多肽，是迄今已知的最強大的血管舒張肽，是三叉神經微血管激活的標志物，大腦血管周圍和三叉神經纖維的組織化學研究顯示，幾乎有一半的細胞中含有CGRP[5]。CGRP受體復合體是一種G蛋白偶聯受體，由降鈣素受體(Calcitonin receptor-1ike receptor，CLR)、受體活動修飾蛋白1(Receptor activity-modifying protein 1，RAMP1)和受體組分蛋白(Receptor component protein，RCP)3個亞基組成。該受體廣泛存在于神經系統中，尤其是三叉神經節、硬腦膜及三叉神經脊束核[6]。

大量研究顯示，三叉神經-血管系統的激活是偏頭痛中搏動性頭痛與其伴隨癥狀的結構基礎，在神經源性炎癥中，CGRP從三叉神經痛覺感受纖維末梢釋放，介導血管舒張、血流量增加，并增加P物質的釋放，促進血漿外滲，誘導水腫；同時招募肥大細胞、膠質細胞等炎性細胞，使其釋放炎性介質，產生神經源性炎癥，導致偏頭痛發作[7-8]。

Ubrogepant通過拮抗CGRP受體，將擴張的腦膜動脈恢復至正常,從而減輕偏頭痛癥狀發作[9]。一項體外研究評估ubrogepant、atogepant和佐米曲坦對CGRP誘導擴張的人離體冠狀動脈、大腦和中腦膜動脈的收縮作用。結果顯示，兩種藥均能抑制人顱內動脈，ubrogepant、atogepant在0.01～100 nm范圍內均對冠狀動脈沒有收縮作用，而佐米曲坦對冠狀動脈呈劑量依賴性收縮作用,這也是曲坦類藥物誘發心血管不良反應的原因[7]。

2 藥動學

本品在推薦的劑量范圍內，藥代動力學呈劑量依賴性。健康受試者口服本品后立即吸收，達峰時間Tmax約為1.5 h。表觀分布容積Vd為350 L，體外血漿蛋白結合率為87%。本品主要通過CYP3A4代謝，表觀清除率CL/F為87 L/h，主要經膽汁和糞便排泄，很少經腎排泄，單次口服給藥后分別有42%和6%的原型藥物經糞便和尿排泄，消除半衰期t1/2為5～7 h[9]。

年齡、性別、種族和體重對ubrogrepant的藥代動力學(Cmax和AUC)沒有顯著影響，高脂飲食使Tmax延遲到2 h，Cmax降低22%，AUC不變。輕度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能不全分別使本品暴露增加7%、50%和115%。輕中度腎功能不全(30 ml/min≤CLcr≤89 ml/min)對本品藥代動力學無明顯影響，重度腎功能不全或終末期腎病(CLcr≤30 ml/min)暫無相關研究數據。保守估計，重度腎功能不全(15 ml/min≤CLcr≤29 ml/min)會使本品暴露增加≤2倍，因此，可基于藥動學參數調整劑量，終末期腎病(CLcr<15 ml/min)暫無推薦劑量[9]。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究(MK-1602-002)評估健康受試者單劑量口服ubrogepant噴霧干燥壓縮片(100～400 mg/d)和多劑量(40～400 mg/d,連服10 d)的藥代動力學。單劑量給藥后Tmax為2～3 h，t1/2為3～4 h，多劑量給藥t1/2為7～11 h，2 d內達到穩態。40 mg、100 mg、200 mg和400 mg多劑量給藥10 d的AUC0-24hr累積率分別為0.97(0.82～1.15)、1.02(0.86～1.20)、0.88(0.74～1.04)和1.07(0.90～1.26)，無明顯藥物蓄積。與空腹服藥相比，本品100 mg與高脂飲食同服，AUC0-∞、C2h和Cmax分別減少16%、59%和33%，Tmax推遲1 h[10]。

3 臨床評價

一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱb期研究(NCT01613248)評價不同劑量ubrogepant治療急性偏頭痛的有效性和耐受性。834例患者分別口服安慰劑(n=139)及本品(1 mg,n=138;10 mg,n=139;25 mg,n=139;50 mg,n=139;100 mg,n=140)，主要的療效終點為服藥后2 h無痛率和疼痛緩解率，各組2 h無痛率分別為：8.9%(10/112)、5.6%(6/107)、14.8%(16/108)、21.4%(22/103)、21.0%(22/105)和25.5%(26/102)；各組2 h疼痛緩解率分別為44.6%(50/112)、37.4%(40/107)、52.8%(57/108)、53.4%(55/103)、57.1%(60/105)和58.8%(60/102)。次要療效終點包括服藥后24 h持續無痛率、服藥后48 h持續無痛率、24 h持續疼痛緩解率。各組24 h持續無痛率分別為6.2%(7/113)、4.7%(5/107)、9.3%(10/108)、14.6%(15/103)、15.1%(16/106)和21.6%(22/102)；各組48 h持續無痛率分別為6.2%(7/113)、4.7%(5/107)、9.3%(10/108)、14.6%(15/103)、14.2%(15/106)和20.6%(21/102)；24 h持續疼痛緩解率分別為28.3%(32/113)、17.8%(19/107)、36.1%(39/108)、39.8%(41/103)、45.7%(48/105)和46.1%(47/102)。本品25 mg、50 mg和100 mg劑量的2 h無痛率顯著優于安慰劑組，但2 h頭痛緩解率差異無統計學意義。100 mg劑量在所有次要療效終點方面與安慰劑相比，差異具有統計學意義。基于上述研究結果，推薦ubrogepant 50 mg或100 mg用于治療急性偏頭痛[11]。

另一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究(NCT02828020)評價ubrogepant 50 mg和100 mg對偏頭痛急性期的有效性和耐受性。1 672例偏頭痛患者按1∶1∶1分別接受安慰劑(n=559)、本品50 mg(n=556)和100 mg(n=557)治療。主要療效終點為給藥后2 h無痛率，2 h最煩并發癥消失率，各組2 h無痛率分別為11.8%(54/456)、19.2%(81/422)和21.2%(95/448)；2 h最煩并發癥消失率分別為27.8%(126/454)、38.6%(162/420)和37.7%(169/448)，與安慰劑組比較，差異均具有統計學意義。次要療效終點為服藥后2 h頭痛緩解率，服藥后24 h持續頭痛緩解率，服藥后24 h持續無痛率及服藥后2 h相關癥狀消失率。各組2 h頭痛緩解率分別為49.1%(224/456)、60.7%(256/422)和61.4%(275/448)；24 h持續頭痛緩解率分別為20.8%(93/447)、36.3%(150/413)和38.0%(165/434)；24 h持續無痛率分別為8.6%(39/452)、12.7%(53/418)和15.4%(68/441)；2 h畏光消失率分別為31.4%(143/456)、40.7%(172/423)和45.8%(205/448)；2 h恐聲消失率分別為47.1%(215/456)、57.9%(245/423)和54.5%(244/448)，與安慰劑組比較，差異均具有統計學意義[12]。

第3項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究(NCT02867709)評價ubrogepant 25 mg和50 mg對中度或重度偏頭痛急性發作的有效性和耐受性。1 686例偏頭痛患者按1∶1∶1分別接受安慰劑(n=563)、本品25 mg(n=561)和50 mg(n=562)。主要療效終點為給藥后2 h無痛率和2 h最煩癥狀(包括畏光、恐聲、惡心和嘔吐)消失率，各組2 h無痛率分別為14.3%(65/456)、20.7%(90/435)和21.8%(101/464)；2 h最煩癥狀(包括畏光、恐聲、惡心和嘔吐)消失率分別為27.4%(125/456)、34.1%(148/434)和38.9%(180/463)。次要療效終點為服藥后2 h頭痛緩解率，服藥后24 h持續頭痛緩解率，服藥后24 h持續無痛率及服藥后2 h相關癥狀消失率。各組2 h頭痛緩解率分別為48.2%(220/456)、60.5%(263/435)和62.7%(291/464)；24 h持續頭痛緩解率分別為21.0%(93/443)、32.5%(138/424)和36.7%(165/449)；24 h持續無痛率分別為8.2%(37/451)、12.7%(55/432)和14.4%(66/457)；2 h畏光消失率分別為35.5%(162/456)、39.3%(171/435)和43.8%(203/464)；2 h畏聲消失率分別為46.3%(211/456)、53.6%(233/435)和54.1%(251/464)。Ubrogepant 25 mg和50 mg的2 h無痛率顯著高于安慰劑組，50 mg組在最煩癥狀的改善方面明顯優于安慰劑，且差異具有統計學意義[13]。

一項納入上述3個多中心隨機對照研究(NCT01613248、NCT02828020和NCT02867709)的Meta分析顯示，與安慰劑相比，ubrogepant可顯著提高2 h無痛率[12.6%vs. 12.8%，RR=1.65(1.38～1.98)]及2 h最煩癥狀消失率[37.3%vs. 27.6%，RR=1.35(1.20～1.53)]；ubrogepant顯著提高2 h畏光消失率[RR=1.30(1.18～1.44)]、2 h畏聲消失率[RR=1.20(1.11～1.29)]和2 h惡心消失率[RR=1.07(1.02～1.13)]。在安全性方面，與安慰劑比較，給藥后48 h和30 d，ubrogepant并沒有顯著增加不良反應事件[48 h，RR=1.07 (0.85～1.35)；30 d，RR=1.03(0.79～1.34)]。按劑量行亞組分析顯示，25 mg、50 mg和100 mg均能顯著提高2 h無痛率，但只有50 mg和100 mg能顯著提高2 h最煩癥狀消失率[14]。

4 安全性

上述Ⅲ期研究(NCT02828020)同時評估ubrogepant 50 mg和100 mg對偏頭痛急性期的安全性和耐受性。安慰劑組和本品50 mg、100 mg治療相關不良事件發生率分別為8.5%(41/485)、5.8%(27/466)和12.0%(58/485)。最常見不良事件(0.4%～4.1%)為惡心、嗜睡和口干[12]。

另一項Ⅲ期研究(NCT02867709)同時評價ubrogepant 25 mg和50 mg對1 465例中度或重度偏頭痛急性發作患者的耐受性。安慰劑組和ubrogepant 25 mg、50 mg 用藥48 h內最常見的不良事件為惡心(2.0%、2.5%、2.0%)和眩暈(1.6%、2.1%、1.4%)[13]。

一項多中心、雙盲、平行對照Ⅰ期研究評估健康受試者間歇性大劑量口服ubrogepant的安全性和耐受性。518例健康受試者隨機口服安慰劑(n=260)和ubrogepant 100 mg/d(n=256)共8周，ubrogepant組給藥方式為100 mg/d連用2 d，停藥2 d。安慰劑和ubrogepant的不良事件分別為頭痛(9.6%vs.11.3%)、咽痛(3.8%vs.5.9%)、鼻咽炎(6.5%vs.5.5%)、咳嗽(3.1%vs.3.9%)、惡心(4.2%vs.3.9%)、頭暈(1.5%vs.3.5%)、腹瀉(3.1%vs.3.1%)、疲勞(2.3%vs.2.3%)、鼻塞(2.3%vs.1.6%)及嘔吐(2.7%vs.1.6%)等。安慰劑組和研究組分別出現5例和2例肝臟轉氨酶升高(≥3ULN)，但均無膽紅素升高，無臨床癥狀，且持續給藥后轉氨酶均恢復正常。研究結果顯示，健康受試者間歇、大劑量口服本品安全性和耐受性較好，無肝毒性相關報道[15]。

另一項隨機、雙盲、安慰劑對照I期研究評估了健康男性(18～50歲)受試者單劑量(100～400 mg/d)、多劑量口服ubrogepant(40～400 mg/d，共10 d;150 mg/d,共28 d)的安全性。結果顯示，ubrogepant組沒有嚴重不良事件，沒有因不良反應停藥者，在生化、尿常規等實驗室檢查項上均不具有臨床意義的升高。報道的輕到中度不良事件為惡心、頭痛、腹瀉、鼻咽炎、瘙癢和頭暈，未出現肝臟轉氨酶≥3ULN的患者[10]。

一項Ⅲ期多中心、隨機、開放、52周延長試驗評估了ubrogepant治療急性偏頭痛的長期安全性。參加Ⅲ期研究(NCT02828020和 NCT02867709)的患者，研究結束后再次隨機參加52周安全性評估研究，按照1∶1∶1分3組，分別在偏頭痛急性發作時間歇使用常規治療(布洛芬、阿司匹林-對乙酰氨基酚-咖啡因復方制劑、舒馬曲坦和對乙酰氨基酚)、ubrogepant 50 mg和100 mg，主要研究終點是安全性和耐受性。1 230例患者[ubrogepant 50 mg(n=404),ubrogepant 100 mg(n=409)和常規治療(n=417)]完成了安全性評估。ubrogepant 50 mg和100 mg不良反應事件發生率分別為66%(268/404)和73%(297/409)，最常見的不良反應事件為上呼吸道感染，發生率分別為11.6%(47/404)和10.8%(44/409)；ubrogepant 50 mg和100 mg治療相關不良反應事件分別為10.4%(42/404)和10.5%(43/409)，最常見治療相關不良事件為惡心、眩暈和嗜睡；ubrogepant 50 mg和100 mg嚴重不良事件發生率分別為2.2%(9/404)和2.9%(12/409)，但與藥物治療相關的嚴重不良事件僅1例，患者有室上性心動過速行射頻消融術后病史，用藥后發生了竇性心動過速，但之后再次用藥，未再出現不良反應。常規治療組不良反應事件發生率為65%(271/417)，最常見的不良事件為上呼吸道感染11.5%(48/417)，嚴重不良反應事件為4.1%(17/417)，未評估不良事件與藥物治療的相關性。常規治療、ubrogepant 50 mg和100 mg，ALT或AST≥3ULN發生率分別為1.0%(4/398)、1.3%(5/399)和2.7%(11/406)，其中ubrogepant 50 mg組有2例不良反應可能與藥物相關，ubrogepant 100 mg組有1例不良反應很可能與藥物相關[16]。

雙盲交叉Ⅳ期研究顯示，ubrogepant治療量100 mg和超治療劑量400 mg對健康受試者的心臟復極沒有影響，安全性和耐受性較好[17]。

5 藥物相互作用

體外研究顯示，ubrogepant是CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、MAO-A和UGT1A1的弱抑制劑，不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的抑制劑和誘導劑；ubrogepant是轉運蛋白P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OAT1的底物，是OATP1B1、OATP1B3和OCT2轉運蛋白的弱抑制劑，不是P-gp、BCRP、BSEP、MRP3、MRP4、OAT1、OAT3或NTCP轉運體的抑制劑。與P-gp或BCRP抑制劑(奎尼丁、卡維地洛、依曲巴格、姜黃素)聯用需調整本品劑量，其他轉運體對本品的藥代動力學無明顯影響[9]。

研究顯示，本品與CYP3A4強效抑制劑酮康唑、中效抑制劑維拉帕米聯合用藥時可使本品AUCinf分別增加9.7倍和3.5倍，Cmax分別增加5.3倍和2.8倍，估計合用CYP3A4弱效抑制劑可使本品暴露增加不超過2倍。與CYP3A4強效誘導劑利福平合用，可使本品AUCinf降低80%，與CYP3A4弱或中效誘導劑合用，估計可使本品暴露降低50%。因此本品應避免與CYP3A4強效抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)和強效誘導劑(如苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平)聯合使用，合用CYP3A4弱、中效抑制劑或誘導劑時，應調整劑量。合用口服避孕藥(含諾孕酯和炔雌醇)、對乙酰氨基酚、萘普生、舒馬曲坦或埃索美拉唑時，未觀察到明顯的藥物相互作用[9]。

6 用法用量

本品推薦劑量為50 mg或100 mg，空腹或與食物同服。如需要再次服用，至少間隔2 h，24 h內的最大劑量為200 mg[9]。

本品與CYP3A4弱效抑制劑合用時推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內可再給第二劑量50 mg；與CYP3A4中效抑制劑合用時，本品起始劑量為50 mg，24 h內避免給第二劑量。合用CYP3A4弱、中效誘導劑時推薦起始劑量為100 mg，若有需要，24 h內可再給第二劑量100 mg。合用BCRP或P-gp抑制劑時推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內可再給第二劑量50 mg。嚴重肝損害(Child-Pugh C)推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內可再給第二劑量50 mg。嚴重腎損害(15 ml/min≤CLcr≤29 ml/min)推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內可再給第二劑量50 mg；終末期腎病(CLcr<15 ml/min)患者避免使用本品[9]。

7 小結

偏頭痛病程較長、纏綿難愈，給患者的生活、工作、學習帶來嚴重影響，顯著降低患者的生活質量[1-3]。偏頭痛除疾病本身帶來的損害外，還可與多種諸如焦慮、抑郁的疾病共患，還可導致腦白質病變、認知功能下降、后循環無癥狀性腦梗死等[1-2]。

ubrogepant作為口服降鈣素基因相關肽受體拮抗劑，用于成人偏頭痛(有或無先兆)急性期治療，能在給藥后2 h迅速消除疼痛及其伴發癥狀，且顯著提高24 h持續無痛率和24 h持續疼痛緩解率。25 mg、50 mg和100 mg均能顯著提高2 h無痛率，但只有50 mg和100 mg能顯著提高2 h最煩癥狀消失率。目前安全性考察的最長時間為52周，結果顯示，無明顯不良反應，耐受性較好，常見不良反應包括口干、惡心、疲勞、眩暈和嗜睡，不良反應程度為輕中度。其上市后的療效和長期安全性有待進一步評價。