臨床藥師參與腫瘤多學(xué)科會診的實踐與體會

李 楊，朱慶貴

0 引言

腫瘤的發(fā)病機(jī)制及異質(zhì)性決定了腫瘤的治療必然涉及多個專科。多學(xué)科聯(lián)合會診(Multiple disciplinary team,MDT)起源于上世紀(jì)90年代的美國，目前美國的腫瘤治療中心均建立了MDT治療工作制度[1]。歐洲部分國家如英國、法國及德國等醫(yī)療中心相對集中的國家，MDT模式已經(jīng)成為醫(yī)院醫(yī)療體系的重要組成部分，由國家強(qiáng)制執(zhí)行[2]。無論美國還是歐洲，臨床藥師都是MDT隊伍中的一員。

2007年,國內(nèi)醫(yī)院開始組建單病種癌癥診療中心，實施MDT，2010年以來，越來越多的三甲醫(yī)院開始開展MDT[3]。總體來說，我國藥學(xué)會診工作起步較晚，前期發(fā)展緩慢，近幾年發(fā)展比較迅速，但目前的會診主要集中在抗感染藥物、藥品不良反應(yīng)及藥源性疾病的甄別方面[4]。

我院多個臨床科室自2012年開展MDT，筆者作為腫瘤臨床藥師多次參加MDT，現(xiàn)結(jié)合典型多學(xué)科會診病例，探討臨床藥師在腫瘤MDT中的切入點及作用。

1 典型病例1

1.1 病史摘要 患者陳某某，女，67歲，3個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，3～4次/d，含糞渣，稀水較多，伴陣發(fā)性腹痛，便后稍緩解，余無異常。后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腸鏡檢查未見異常，口服藥物治療癥狀無明顯緩解。于2018年4月14日于我院查胸腹部CT示：胰腺頭頸部占位，CA可能。肝臟鈣化灶，左葉內(nèi)低密度影，后腹膜多發(fā)腫大淋巴結(jié)影。2018年4月18日行細(xì)針穿刺，術(shù)后液積薄層病理：鏡檢少量腺癌。為求進(jìn)一步明確診治收住院。患者近3月體重下降約15 kg。既往高血壓病史，間斷口服厄貝沙坦治療，有糖耐量異常史，未服藥，有膽囊切除史。入院診斷：(1)胰腺癌T4N3M0 III期 KPS 70分；(2)高血壓1級(高危)；(3)糖耐量異常；(4)膽囊切除術(shù)后。入院后查生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)139 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)：114 U/L，K+2.9 mmol/L。后予異甘草酸鎂注射液、還原型谷胱甘肽保肝治療，5月1日復(fù)查生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶：91 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：140 U/L，K+：3.28 mmol/L。患者腫瘤侵犯腹腔干及其分支近端、腸系膜上動靜脈，無手術(shù)指征。5月7日腫瘤科申請MDT，討論：(1)患者轉(zhuǎn)氨酶升高的原因及如何保肝降酶治療？(2)肝功能異常是否有化療指征？

1.2 藥師會診建議 藥師認(rèn)為患者轉(zhuǎn)氨酶升高的原因主要有兩方面，一是疾病原因，二是藥物原因。疾病方面，首先不除外患者腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟，其次應(yīng)明確患者有無肝炎病史。藥物方面，首先是患者此次住院治療前是否服用可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高的藥品，如中藥等，其次是患者在服用降壓藥物期間是否食用了影響其代謝的食物，如西柚等。經(jīng)詢問用藥史得知，患者此前一直服用中藥湯劑，因此，藥師認(rèn)為不能除外中藥引起的肝損傷。關(guān)于如何保肝降酶，該患者目前已聯(lián)合使用兩種保肝藥物，目前保肝治療僅1周時間，因此，藥師建議可繼續(xù)當(dāng)前治療或加用雙環(huán)醇治療。關(guān)于腫瘤患者合并肝功能損傷時能否化療，藥師建議在明確患者轉(zhuǎn)氨酶升高原因的基礎(chǔ)上制定化療方案，如轉(zhuǎn)氨酶升高與腫瘤侵犯轉(zhuǎn)移直接相關(guān)，可以考慮保肝降酶的基礎(chǔ)上選擇對肝功能損傷相對小的治療方案或適量降低治療方案中肝損風(fēng)險高的藥物劑量。該患者分期為III期，屬于局部晚期，對于體力較好的局部晚期胰腺癌患者，優(yōu)選治療方案包括奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶、吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇；對于存在乳腺癌1/2號基因突變的患者，可以選擇奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶或吉西他濱聯(lián)合順鉑方案；對于體力不好的患者，可以優(yōu)先選擇單藥，如吉西他濱等治療。對于肝功能不全的患者，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是否需要調(diào)整劑量尚無相關(guān)資料；順鉑和奧沙利鉑無需減量；患者轉(zhuǎn)氨酶升高時吉西他濱無需調(diào)整劑量，血清膽紅素升高時需減量；對于氟尿嘧啶，患者血清膽紅素>5倍正常值高限需要減量；對于伊立替康，血清膽紅素>1.5倍正常值高限需要減量[5]。綜合上述藥物方面因素以及患者疾病分期、體力情況，建議優(yōu)先考慮吉西他濱聯(lián)合順鉑治療方案。

1.3 患者情況轉(zhuǎn)歸 醫(yī)生制定治療方案如下：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg，d1～d6；吉西他濱1.2 g，d4、d11；順鉑30 mg，d4～d6/q21 d。患者化療3周期后評估療效為穩(wěn)定，化療期間患者一度出現(xiàn)III度血小板降低，對癥處理后基本恢復(fù)正常；此期間患者轉(zhuǎn)氨酶基本正常，ALT最高值未超過正常值上限2倍。后因病情需要接受同步放化療，卡培他濱增敏，治療結(jié)束后未再入院，失訪。

2 典型病例2

2.1 病史摘要 患者周某某，女，72歲。患者7月余前無明顯誘因下出現(xiàn)頭昏乏力，雙下肢酸脹，活動后心慌氣促，后癥狀進(jìn)行性加重。外院檢查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少，外周血可見幼稚細(xì)胞，遂至我院住院治療。查骨髓回報：急性白血病(伯基特淋巴瘤/白血病可能)，原始淋巴細(xì)胞占86.5%。免疫分型回報：急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)伴髓系抗原表達(dá)。2018年12月8日開始予環(huán)磷酰胺聯(lián)合長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰氨酶及強(qiáng)的松方案治療兩次；2019年4月開始環(huán)磷酰胺聯(lián)合6-巰基嘌呤、左旋門冬酰胺酶及阿糖胞苷方案治療兩次，5月14日復(fù)查骨髓常規(guī)示：骨髓增生活躍細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常。現(xiàn)患者為進(jìn)一步治療入院。患者既往高血壓病史，口服美托洛爾，血壓控制尚可。入院后完善相關(guān)檢查，7月3日行腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射化療，具體方案為：阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg+生理鹽水2 ml；7月5日開始行甲氨蝶呤3.0 g，civ24h維持化療。因醫(yī)生錄入醫(yī)囑時發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣缺貨，申請MDT，擬討論：(1)左亞葉酸鈣能否替代亞葉酸鈣用于大劑量甲氨蝶呤解救？(2)使用大劑量甲氨蝶呤治療的注意事項？

2.2 藥師會診建議 亞葉酸鈣為混旋體，其成份包括左亞葉酸鈣與右亞葉酸鈣，用于大劑量甲氨蝶呤解毒時主要是左亞葉酸鈣發(fā)揮作用，研究表明一半劑量的左亞葉酸鈣可以起到1倍劑量亞葉酸鈣的解救作用，等效劑量之比為1∶2。因此，使用左亞葉酸鈣可以替代亞葉酸鈣進(jìn)行大劑量的甲氨蝶呤解救[6]。關(guān)于大劑量甲氨蝶呤使用期間的注意事項，一是進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)甲氨蝶呤血藥濃度調(diào)整左亞葉酸鈣的解救劑量；二是治療期間對不良反應(yīng)的防治，可采取充分水化、堿化尿液等方法加速甲氨蝶呤的排泄等。

2.3 患者情況轉(zhuǎn)歸 該患者7月5日晚上9∶00開始使用甲氨蝶呤，7月6日晚上9∶00結(jié)束輸液。監(jiān)測血藥濃度在0.09～8.82 μmol/L之間，前后歷時15 d。患者治療期間先后出現(xiàn)口腔黏膜炎、腎功能損害及骨髓抑制，考慮除了和左亞葉酸鈣解救劑量、堿化、水化不足有一定關(guān)系外，也和患者治療期間使用泮托拉唑延緩了甲氨蝶呤的體內(nèi)排泄有關(guān)。建議使用大劑量甲氨蝶呤的患者用藥期間暫停質(zhì)子泵抑制劑，如果必須合用，建議監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度，同時關(guān)注患者甲氨蝶呤毒性增加的癥狀，如肌痛和骨痛，以避免因藥物相互作用影響療效及不良反應(yīng)。

3 典型病例3

3.1 病史摘要 患者黃某某，男，61歲。患者9個月前無明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)食哽咽感，進(jìn)食粗糙食物更嚴(yán)重，無飲水嗆咳，有噯氣，飯后及臥位時明顯，余無不適，未予重視，后哽咽感加重，至外院行食管鋇餐示：食管上段管壁改變；查胃鏡距門齒16～20 cm可見菜花狀腫物，管腔狹窄，提示食管癌可能。病理：食管見鱗狀上皮重度非典型增生，癌變。患者4個月前出現(xiàn)嘔血，量約50 ml，遂至我院急診就診，無手術(shù)切除機(jī)會，排除放化療禁忌，于2019年7月開始行紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑方案治療6周期，期間同步放療。現(xiàn)患者為進(jìn)一步治療入院。患者近感咽痛，咳白色粘痰，余無不適。既往有2型糖尿病病史，有造影劑過敏史。入院后完善檢查，各項檢查回報示：患者腫瘤指標(biāo)較前下降，病情評估穩(wěn)定，仍有病灶存在，待其他檢查結(jié)果回報后，可考慮替吉奧膠囊維持治療。后患者胃鏡復(fù)查：食管狹窄伴潰瘍，超細(xì)胃鏡難以通過，考慮放化療反應(yīng)，應(yīng)用小劑量激素治療。醫(yī)生申請MDT，擬討論該患者吞咽困難是否可以掰開替吉奧膠囊服用？

3.2 藥師會診建議 患者食管癌放化療后，目前食管狹窄，考慮患者情況特殊，首先明確有無一步治療的需要；此外需考慮患者吞咽困難特殊情況，最后需要考慮替吉奧膠囊能否掰開服用。替吉奧藥品說明書并未提及能否打開膠囊服藥。有研究報道，對于吞咽困難的患者，可以將替吉奧膠囊溶于水后服用，因此對于該患者可以考慮掰開服藥，但需注意操作過程中的意外暴露[7]。

3.3 患者情況轉(zhuǎn)歸 患者拒絕繼續(xù)化療，本次住院期間未使用替吉奧膠囊，對癥治療癥狀好轉(zhuǎn)后出院。

4 典型病例4

4.1 病史摘要 患者許某某，男，69歲。2016年11月14日全麻下行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理：升結(jié)腸潰瘍型腺癌，中分化，癌組織侵及漿膜層；兩切緣未見癌；腸管周圍淋巴結(jié)(1/3)見癌轉(zhuǎn)移，病理分期pT3N1M0。術(shù)后行6周期卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，后予卡培他濱維持治療。2個月前門診復(fù)查癌胚抗原升高，PET-CT檢查示：腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)高攝取，右下肺結(jié)節(jié)高攝取。胸腹部增強(qiáng)CT示：右下肺實質(zhì)性占位兩個，穿刺檢查證實為結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移，予伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案化療，今為第2周期化療入院。既往有2型糖尿病病史，服藥控制。10年前有腔隙性腦梗死病史。腫瘤外科申請進(jìn)行MDT，討論該患者腦梗死病史能否行貝伐珠單抗治療？

4.2 藥師會診建議 貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以提高腸癌患者的生存期。貝伐珠單抗藥品說明書提到本品可增加動靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險。但藥品說明書禁忌證中并未提及腦梗死。藥師查閱文獻(xiàn)后并未查詢到直接比較不同劑量貝伐珠單抗不良反應(yīng)的文獻(xiàn)。鑒于此，藥師檢索比較不同劑量貝伐珠單抗治療腫瘤的隨機(jī)對照試驗并進(jìn)行薈萃分析。薈萃分析結(jié)果表明，不同劑量的貝伐珠單抗均可能增加血栓發(fā)生的風(fēng)險，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。多篇系統(tǒng)評價顯示，不同劑量的貝伐珠單抗治療腸癌的療效差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[8-10]。綜上，該患者貝伐珠單抗大小劑量均可以使用，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，小劑量的貝伐珠單抗可能更有優(yōu)勢。因此，藥師建議該患者可以使用貝伐珠單抗，但建議起始使用小劑量(≤2.5 mg/kg)，同時用藥期間密切監(jiān)測血栓等不良反應(yīng)的發(fā)生，爭取做到早發(fā)現(xiàn)早治療。

4.3 患者情況轉(zhuǎn)歸 患者后續(xù)治療使用小劑量貝伐珠單抗(2.5 mg/kg)聯(lián)合伊立替康、5-氟尿嘧啶治療4周期，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)血栓，后來患者病情進(jìn)展換用其他治療方案。

5 體會

隨著我國腫瘤發(fā)病率逐年增高，全球抗腫瘤新藥研發(fā)上市層出不窮以及我國腫瘤患者確診時分期較晚等決定了藥物在腫瘤綜合治療中的重要地位和作用[11-13]。國外幾十年的實踐及近年國內(nèi)多個MDT共識的發(fā)布都說明MDT在腫瘤治療中的重要地位[14-15]。腫瘤專業(yè)臨床藥師可以利用自身掌握的藥學(xué)知識發(fā)揮作用，與臨床醫(yī)生形成互補(bǔ)，從而成為MDT團(tuán)隊中的重要一員。