化療栓塞聯合氬氣刀及冷凍治療中晚期中央型肺鱗癌近期療效的研究

趙世財 石平 馬兵 曾茄

【摘要】目的：探討供血動脈化療栓塞聯合氬氣刀及冷凍治療中晚期中央型肺鱗癌的療效、安全性和對肺功能改善影響。方法：161例中晚期中央型肺鱗癌隨機分為供血動脈化療栓塞聯合氬氣刀及冷凍治療組（干預組）和單純全身靜脈化療組（對照組），兩組化療方案均為GP方案（吉西他濱+順鉑）。比較兩組患者治療6月后的臨床療效、不良反應發生及肺功能改善情況。結果：隨訪6個月，干預組和對照組治療有效率分別為58.62%和36.48%，生存率分別為93.1%（81/87）和79.7%（59/74），兩組差異統計學有意義（P<0.05）。治療后兩組患者FEV1、FVC指標均有所改善，干預組改善情況更顯著（P<0.05）。兩組患者不良反應的發生情況有所差異，干預組化療常見副作用發生率較單純全身靜脈化療組低。結論：供血動脈化療栓塞聯合支氣管鏡下氬氣刀及冷凍治療中晚期中央型肺鱗癌在近期療效、肺功能改善及安全性方面皆優于傳統化療，臨床應用價值大，值得推廣應用。

【關鍵詞】晚期肺鱗癌;支氣管鏡下治療;氬氣刀;冷凍外科手術;化療栓塞

[中圖分類號]R735.7 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）01-0012-03

自1979年以來肺癌在我國發病率及死亡率均呈增長趨勢[1]，目前其發病率和死亡率居惡性腫瘤第一位。隨人口老齡化逐年增加，早期癥狀不典型，老年患者日益增多，因合并遠處轉移失去外科手術、不能耐受手術及同步放化療。肺鱗癌占非小細胞肺癌（NSCLC）的比例占新發病例的30%左右。鱗癌具有其獨特的流行病學，臨床病理學和分子學特征[2]。NSCLC的治療以化療、靶向治療為主要手段，令人遺憾的是，無論是EGFR突變還是ALK突變均主要存在于非鱗癌中，而肺鱗癌治療一直沒有突破性進展，在治療選擇方面也相對局限。放療對肺鱗癌敏感性僅次于小細胞肺癌，但因高劑量放射線在殺傷腫瘤細胞同時也造成人體正常免疫細胞受損;晚期中央型肺鱗癌多因大氣道阻塞出現呼吸困難、發熱、咳嗽、咯血等不適而嚴重影響患者生活質量[3]。本研究對161例我院收治的中晚期中央型肺癌患者經支氣管鏡獲取組織，對所有研究對象進行統計學比較、分析、歸納，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象資料 病例源于2012年1月至2019年12月我科收治的161例病理確診的中晚期（Ⅲb-Ⅳ期）中央型肺鱗癌。采取回顧性研究的方式將病例分為干預組與對照組，干預組采用供血動脈化療栓塞術聯合反復支氣管鏡下治療包括氬氣刀及冷凍治療，對照組采用傳統全身靜脈化療，兩組化療方案均為GP方案（吉西他濱+順鉑）。其中，干預組87例，對照組74例。干預組男41例、女46例，年齡43～85歲，平均年齡（72.49±5.56）歲;對照組男32例、女42例，年齡45～83歲，平均年齡（71.61±4.18）歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、臨床分期、化療方案及劑量、化療周期數等基線資料納入統計，差異無統計學意義（P>0.05），兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法 ①化療方案：對照組給予常規全身靜脈化療，化療方案為GP方案（吉西他濱1000mg/m2+順鉑75mg/m2），進行3個周期;干預組采用供血動脈化療栓塞，2～5d后予支氣管鏡下冷凍、氬氣刀治療，兩組化療方案均為GP方案（順鉑），化療周期為3周期。②供血動脈造影及化療栓塞術：采用GE公司的數字減影血管造影機（DSA）對所有病例均采用改良Seldinger’s技術穿刺股動脈，年齡>50歲考慮血管迂曲用長鞘，插入4F導管先行主動脈弓造影，后在左主支氣管與主動脈弓交叉平面上下2椎體手推造影劑行支氣管動脈造影，確定腫瘤供血動脈實際位置。根據病灶所在部位選擇行肋間動脈、月扁下動脈、胸廓內動脈等造影。如果手推造影劑返流明顯，用3F同軸微導管對靶動脈超選達支氣管動脈病變分支遠端以固定導管。根據第一次造影仔細分析DSA圖像，明確腫瘤或可疑腫瘤血管（主要表現為血管增粗、迂曲、分支增多、造影劑外溢及A-P分流）以及包繞血管后，予利多卡因血管內注射防止藥物對血管過強刺激致血管痙攣影響化療灌注及栓塞，后根據血管情況決定藥物使用劑量先后行順鉑（50mg/m2）及吉西他濱（1000mg/m2）稀釋后灌注，再行GS顆粒（約0.4mm×0.4mm）和PVA（500～700μm）分別與造影劑混合[4]。經導管序貫注入GS顆粒和PVA顆粒進行栓塞治療。如存在A-P分流，則先予GS條栓塞瘺口，再注入GS顆粒和PVA顆粒;術中盡量避免栓塞造影顯示靠近脊柱的發夾樣血管及沿脊柱走行血管[5]。術后充分水化，后續2d服藥止吐藥物，3d內常規預防性抗感染。

1.3 電子支氣管鏡下氬氣刀聯合冷凍治療 采用德國ERBE公司VIO 200D型氬氣刀、ERBOKRYOCA型多功能冷凍治療儀及日本OLYMPUS公司PENTAX型電子支氣管鏡。術前行血氣分析等常規檢查以評估患者身體情況及治療風險。治療前4h內禁食，術前30min肌注阿托品0.5mg及地西泮10mg。后根據患者身體及心理狀況決定手術期間的麻醉方式（局部麻醉或全身麻醉）[6]。手術方法為患者前臂或肌肉豐厚地方粘貼電極片并與皮膚緊密接觸，連接氬氣刀導管及橡膠電解板;經鼻插入電子支氣管鏡全面檢查，確定病變部位、清理病灶表面分泌物及積血;將氬氣刀探針經電子支氣管活檢孔伸出，病灶與氬氣刀探針<5mm時開始燒灼，用活檢鉗取出凝固組織，再聯合冷凍治療使凝固組織周圍形成冰球;較大病灶可行多點冷凍至可見部分或完全冷凍[7]，最終鏡下見腫瘤阻塞氣道程度減少50%以上。術中密切監護患者血壓、氧飽和度（SaO2）及呼吸。

1.4 療效評價 4個周期化療結束后按照WHO統一評價標準：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。CR為所有病灶完全消失，至少維持4周。PR為所見腫瘤兩個最大直徑之和減少30%以上，維持4周以上。SD為靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。PD為靶病灶最大徑之和至少增加20%及以上或出現新病灶。腫瘤治療有效率（RR）為達到CR、PR占同期患者總數的比例[8]。隨訪6個月，比較兩組近期療效，包括治療有效率、不良反應發生情況及肺功能改善情況。

1.5 統計學分析 SPSS26.0數據統計軟件建立數據庫，數據以x±s表示，組間均數比較采用t檢驗;組間率的比較采用x2檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 兩組161例患者全部完成4周期化療，隨訪6個月，化療栓塞聯合鏡下治療組和單純全身化療組的RR分別為58.62%和36.48%，差異有統計學意義（P<0.05）。化療栓塞聯合鏡下治療組中，51例患者臨床癥狀明顯改善，其中16例單個較小腫瘤病灶基本消失，達到CR。35例患者腫瘤病灶明顯縮小，31例病灶保持穩定。隨訪6個月，化療栓塞聯合鏡下治療組生存率93.1%（81/87），單純全身靜脈化療組生存率為79.7%（59/74），兩組患者生存率比較有顯著差異（P<0.05）。詳見表1。

2.2 肺功能指標改善比較 納入病例為中央型肺鱗癌，患者存在氣管或支氣管阻塞等情況，故而本研究關注兩組患者肺功能改善情況。治療前，兩組患者FEV1、FVC等肺功能指標分布均衡，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，干預組與對照組FEV1、FVC指標均有所改善，但干預組改善情況更顯著（P<0.05）。詳見表2。

2.3 不良反應作用發生情況 兩組患者不良反應的發生情況有所差異，化療栓塞聯合鏡下治療組的化療常見副作用發生率包括惡心嘔吐、白細胞減少、發熱等，較單純全身靜脈化療組低。因干預組反復行鏡下治療少數病例出現治療后少量咯血，無大咯血病例。兩組均無嚴重不良反應的發生。

3 討論

肺癌是較為常見的惡性肺瘤，發病率和死亡率逐年上升，經估算2025年中國將成為世界肺癌第一大國[9]。NSCLC約占肺癌的80%，中央型肺癌因起源于段支氣管及以上，以鱗癌為主，中晚期均不同程度出現氣道阻塞，肺功能受損導致患者呼吸困難，同時約50%左右因腫瘤繼發阻塞性肺炎而死亡[10]。大多數肺癌患者確診時已是中晚期，失去外科手術切除機會。近年來，隨著肺癌介入治療等新技術的出現，同時化療栓塞的治療方式大大降低傳統化療的不良反應，肺癌治療有了更多的選擇。

腫瘤生長需血供提供營養，對于肺癌的供血問題存在不同觀點，董偉華等人的研究結果表明原發性肺癌供血主要由支氣管動脈參與，同時存在多支體循環供血可能，而肺動脈不參與肺癌供血[11]。鑒于傳統化療存在明顯的全身副作用，支氣管動脈化療栓塞術（bronchial arterialchemoembolization，BACE）在肺癌治療中的作用越發明顯，BALE是選擇性將化療藥物灌注到病灶局部并將供血血管栓塞，不僅有效避免藥物的首過效應，提高了腫瘤局部及區域淋巴結血藥濃度，同時栓塞作用可減少腫瘤血供，因此最大限度抑制細胞分裂，使腫瘤細胞變性壞死發揮局部抗腫瘤作用，以達到抑制腫瘤生長、延長患者生存期并改善生活質量目的[12，13]手術具有操作簡單，創傷小，同時因不增加外周藥物濃度，化療副作用包括消化系統反應及骨髓抑制等發生率減低。

支氣管鏡下氬氣刀及冷凍療法在國內外均是較為成熟的治療手段，各有自身特點：氬氣刀適用于切除中心氣道腫物和治療淺表性出血。原理為腫瘤組織凝固，反復鉗取清理而達到清除病灶目的。冷凍療法原理為焦耳一湯姆遜原理對病變組織反復進行凍融可達到抑制腫瘤組織增生。氣道內惡性腫瘤氬氣刀（熱療）與冷凍（冷療）聯合瘤體內化療栓塞可起到協同增效作用。研究結果表明瘤體組織低溫冷凍后立即給予氬氣刀燒灼具有很好止血效果，既提高手術效果同時降低手術風險，患者依從性較好，氬氣刀與冷凍治療優勢互補，提高手術效率及綜合治療效果[14，15]。本研究中，干預組較對照組近期療效明顯改善，治療6個月仍存活81例（93.1%），其中保持CR和PR的患者例數51例（58.62%）。而對照組治療6個月有效率為36.48%，兩組差異比較有統計學意義，與上述研究成果保持一致。

在治療前后肺功能改善情況方面，干預組的肺功能指標（FEV1、FVC）較對照組明顯得到改善。中央型肺鱗癌較常引起患者肺通氣功能障礙，化療栓塞聯合鏡下治療能較明顯改善患者通氣情況，明顯提高患者生活質量。

綜上所述，BACE聯合支氣管鏡下氬氣刀及冷凍治療中晚期中央型肺鱗癌較為有效方法，能有效提高患者生存率及改善肺功能指標，患者生活質量提高，同時不良反應降低，安全性高，臨床應用價值大，值得推薦。該治療手段已較為普及于中央型肺鱗癌的治療中，但操作過程仍存在一定風險，術前制定周全的治療計劃和補救措施及患者治療配合度是治療得以順利完成的關鍵[16]。

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基金項目：廣元市重點研發項目資助項目（17ZDYF0011）

作者簡介：趙世財（1980.11-），男，副主任醫師，研究方向：肺血管疾病與肺癌。

*通信作者：石平（1967.06--），男，主任醫師，研究方向：感染與呼吸睡眠。E-mail：zhaoshicai.love@163.com