抗CD38單克隆抗體:復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者的福音

黃湘華 劉志紅

系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是由異常單克隆免疫球蛋白輕鏈形成淀粉樣蛋白,沉積于組織器官,進(jìn)而造成組織結(jié)構(gòu)損傷、器官功能障礙的系統(tǒng)性疾病[1]。從異常單克隆免疫球蛋白輕鏈的來源看,大部分都是漿細(xì)胞所產(chǎn)生,來源于淋巴細(xì)胞的僅占2%[2],故針對異常克隆性漿細(xì)胞的治療是AL型淀粉樣變性治療的主要方式之一。目前,自體外周血干細(xì)胞移植(ASCT)和基于硼替佐米的化療方案是初治AL型淀粉樣變性的主要一線選擇。聯(lián)合硼替佐米于移植前誘導(dǎo)及移植后的鞏固治療,可使60%患者獲得血液學(xué)完全緩解率[3],且取得完全緩解的患者中超過50%總生存期超過15年[4]。對于不適合移植的初治AL型淀粉樣變性患者,硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松(CyBorD)的方案也有一定的療效,在一項(xiàng)納入915例患者的大型回顧性研究中[5],CyBorD方案的總體血液學(xué)反應(yīng)率為65%,其中完全緩解率(CR)25%;非常好的部分緩解率(VGPR)24%,33%的患者獲得心臟反應(yīng),15%的患者獲得腎臟反應(yīng)。

雖然上述療法對初治AL型淀粉樣變性患者取得了較好的臨床療效,但復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的治療仍是困擾臨床的難題。目前,免疫調(diào)節(jié)劑用于復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的治療,但臨床療效并不理想。在多項(xiàng)來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的前瞻性或回顧性研究中,患者總體的血液學(xué)反應(yīng)率在38%～61%,但其中獲得CR的比例低于10%。另一項(xiàng)研究綜合分析了3項(xiàng)免疫調(diào)節(jié)劑治療AL型淀粉樣變性的Ⅱ期臨床研究結(jié)果,其中64例復(fù)發(fā)難治患者中僅有14%獲得了大于或等于VGPR的療效[6]。此外,第二代口服劑型蛋白酶體抑制劑伊沙佐米也是復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的選擇方案之一。在一項(xiàng)小型的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,伊沙佐米治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的總體血液學(xué)反應(yīng)率為52%,其中10%的受試者達(dá)到CR[7]。后續(xù)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對比了伊沙佐米聯(lián)合地塞米松(ID)的方案與醫(yī)生選擇的其他方案(主要為含來那度胺和美法侖的方案)之間的差別,主要研究終點(diǎn)為血液學(xué)緩解率,實(shí)驗(yàn)組與對照組分別為53%和51%,CR率分別為26%和18%,研究結(jié)果表明ID方案對復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者有一定的效果,但與其他方案相比并無優(yōu)勢。由此可見,盡管目前復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性治療有一些可供選擇的治療方法,但療效仍差強(qiáng)人意。

近年來,抗?jié){細(xì)胞治療的新藥相繼問世,給AL型淀粉樣變性患者也帶來了更多的治療選擇,其中最備受矚目的藥物應(yīng)屬以達(dá)雷妥尤單抗為代表的抗CD38單克隆抗體制劑。國外的研究數(shù)據(jù)顯示達(dá)雷妥尤單抗在復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者中有良好的療效和安全性。綜合目前的臨床研究數(shù)據(jù),達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治的AL型淀粉樣變性患者可取得80%左右的血液學(xué)緩解率,其中CR率可達(dá)40%左右,且中位血液學(xué)反應(yīng)時間約在1月。從安全性看,達(dá)雷妥尤單抗治療主要不良反應(yīng)為輸注相關(guān)反應(yīng)和感染,絕大部分患者都可耐受治療[8]。從這些數(shù)據(jù)看,達(dá)雷妥尤單抗有可能成為復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的更優(yōu)選擇,但國內(nèi)的相關(guān)研究較少,我國復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者使用達(dá)雷妥尤單抗的療效及安全性仍有待驗(yàn)證。

本期《腎臟病與透析腎移植雜志》刊登了兩篇有關(guān)達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的研究,均來自國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心。郭錦洲等[9]對一例復(fù)發(fā)難治的AL型淀粉樣變性患者進(jìn)行了觀察報道,患者雖經(jīng)硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)方案和ASCT治療,仍出現(xiàn)病情反復(fù)復(fù)發(fā),血液學(xué)進(jìn)展,后改為達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合地塞米松(DD)方案治療,1療程后達(dá)到CR。隨訪3月,血液學(xué)持續(xù)CR。任貴生等[10]總結(jié)了19例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者接受達(dá)雷妥尤單抗治療的療效,在可評估患者中83.3%的患者取得血液學(xué)反應(yīng),其中33.3%的患者為完全緩解。57.9%的患者在接受第1次達(dá)雷妥尤單抗治療后血游離輕鏈差值即下降至<10 mg/L。其中52.6%的患者出現(xiàn)1級輸注相關(guān)的不良反應(yīng),經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn),無患者因上述輸注反應(yīng)中止治療。非輸注相關(guān)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、感染、發(fā)熱。研究表明達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,血液學(xué)緩解率高,不良反應(yīng)少,但長期療效和安全性有待進(jìn)一步觀察。雖然任貴生等[10]的研究樣本量較少,隨訪的時間也不長,但還是為我們展示了達(dá)雷妥尤單抗對復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的療效及安全性,值得臨床醫(yī)生關(guān)注和開展更多更好的臨床試驗(yàn)給予研究驗(yàn)證。

綜上所述,達(dá)雷妥尤單抗用于復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者治療可使大部分患者獲得較快速的血液學(xué)緩解,且患者耐受性好。目前,達(dá)雷妥尤單抗在國內(nèi)AL型淀粉樣變性患者中的應(yīng)用仍處于起步階段,臨床仍有較多的問題有待解決。譬如達(dá)雷妥尤單抗的最佳劑量及療程?達(dá)雷妥尤單抗如何與現(xiàn)有治療方案聯(lián)合?達(dá)雷妥尤單抗能否改善嚴(yán)重心臟受累患者的預(yù)后等。我們希望在這些問題驅(qū)動下,更有針對性地開展臨床試驗(yàn)和機(jī)制研究,進(jìn)一步提高AL型淀粉樣變性患者的治療效果和遠(yuǎn)期預(yù)后。