羅沙司他治療腹膜透析腎性貧血的有效性及安全性分析

成水芹 周婷婷 張志宏 婁麗璇 陳赟敏 王 芳 呂桂蘭 王金泉 俞雨生

貧血是慢性腎臟病(CKD)患者的常見并發癥,與心血管事件、住院率和死亡率風險增加有關[1],透析患者貧血發生率高達90%以上[2-3]。雖然重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)可糾正腹膜透析(PD)的腎性貧血,但其為皮下注射用藥,且易出現心血管不良事件、死亡率增加、高血壓和過敏反應等[4]。羅沙司他是一種缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),增加鐵利用,從而改善腎性貧血[5]。

近年來已有國內外臨床研究[6-7]表明,羅沙司他可安全有效改善PD患者的腎性貧血,但觀察周期較短(8～24周),未重點關注對脂代謝、糖代謝的影響。本研究回顧性分析國家腎臟疾病臨床醫學研究中心羅沙司他治療PD患者腎性貧血的療效和不良反應,為臨床治療提供指導和幫助。

對象和方法

研究對象收集2019年6月至2020年2月在我中心PD合并腎性貧血患者的資料,納入標準:(1)年齡18～80歲;(2)接受羅沙司他治療或rHuEPO治療腎性貧血的患者(按1∶1比例隨機入組);(3)藥物治療時間≥1年。排除標準:(1)隨訪期內因各種原因導致停藥或換藥;(2)其他疾病引起的貧血如腫瘤相關性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血、地中海貧血等;(3)合并嚴重的心、腦、肝、肺等嚴重疾病;(4)患者的一般資料不全。

治療方案根據PD患者的體重,口服羅沙司他(商品名愛瑞卓)的起始劑量分別為100 mg(<60 kg)或120 mg(≥60 kg),每周3次。起始階段每2周監測一次血紅蛋白(Hb)水平,直至達到穩定,隨后每4周監測一次Hb水平,使Hb水平維持在110～120 g/L,按照預設的藥物劑量階梯增加和減少劑量,劑量階梯為20 mg、40 mg、50 mg、70 mg、100 mg、120 mg、150 mg和200 mg。如果患者的Hb在2周內增加>20 g/L且Hb>90 g/L,則劑量應降低一個階梯,Hb升高過快時,建議在4周內降低一次劑量。rHuEPO(商品名益比奧)的使用[8]:起始每周100～150 IU/kg,分2～3次皮下注射,或每周注射1次10 000IU,初始治療目標是Hb水平每月增加10～20 g/L,后續根據患者的Hb水平、Hb變化速度、當前rHuEPO使用劑量、治療反應等進行調整。最終Hb不應超過130 g/L。鐵劑的使用[8]:轉鐵蛋白飽和度(TSAT)≤20%或(和)鐵蛋白≤100 μg/L 時首選口服鐵劑,服用琥珀酸亞鐵片0.4 g/d或多糖鐵復合物膠囊300 mg/d,1～3 月后評價鐵狀態,目標值為TSAT 20%～50%且血清鐵蛋白100～500 μg/L,如有效繼續服藥,無效改用靜脈鐵劑治療。對于鐵蛋白≥500 μg/L的患者,不補充鐵劑。

資料收集(1)一般資料:性別、年齡、身高、體重、血壓、原發病、透析齡、透析方式等;(2)實驗室指標:Hb、紅細胞計數、網織紅細胞計數、紅細胞比容、血清肌酐(SCr)、尿素氮、白蛋白、估算的腎小球濾過率(eGFR)、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、鐵蛋白、血清鐵、總鐵結合力、轉鐵蛋白、白細胞計數、C反應蛋白(CRP)、超敏CRP、白細胞介素6、血清鉀、空腹血糖等;(3)記錄治療和隨訪過程中實驗室指標變化及發生的不良反應。

相關指標定義TSAT=血清鐵/總鐵結合力×100%;eGFR采用CKD流行病學協作組(CKD-EPI)公式估算[9];Hb應答[10]:Hb≥110 g/L,且基線Hb>80 g/L的患者經治療后Hb上升≥10 g/L,基線Hb≤80 g/L的患者經治療后Hb上升≥20 g/L。Hb達標[8]:Hb≥110 g/L。初始透析:入組時透析時間3個月以內。

統計學方法采用《GraphPad 8.0》進行作圖。采用《SPSS 26.0》統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗;非正態分布的計量資料采用中位數和四分位數間距表示,組間比較采用秩和檢驗;計數資料用例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

基線資料一共納入服用羅沙司他和皮下注射rHuEPO的PD患者各34例,兩組患者用藥前的基線資料及實驗室檢查指標無統計學差異(表1)。

表1 兩組患者的基線資料

隨訪資料兩組患者經治療1年后Hb較基線值均顯著升高,羅沙司他組Hb應答率為79.4%,Hb達標率為82.4%,對照組Hb應答率73.5%,Hb達標率為76.5%,兩組對比無明顯差異。治療后兩組患者Hb水平無明顯差異(表2、圖1)。羅沙司他組PD患者的鐵代謝指標、脂代謝指標、炎癥指標、MAP、空腹血糖優于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者隨訪至52周時的資料對比

圖1 兩組患者治療前后血紅蛋白比較

不同炎癥狀態下Hb的變化羅沙司他組患者經治療1年后不同CRP水平組Hb無明顯變化,而對照組CRP高的患者Hb較低(圖2)。

圖2 治療52周后兩組患者不同炎癥狀態下Hb比較Hb:血紅蛋白;CRP:C反應蛋白

不良反應兩組患者均未出現嚴重不良事件,羅沙司他組患者不良反應發生率更低,無一例發生血壓升高,對照組血壓升高率高達23.5%(P=0.005),其余并發癥與對照組無明顯差異(表3)。

表3 兩組患者不良反應比較[n(%)]

討 論

羅沙司他是小分子HIF-PHI,可誘導HIF的瞬間激活和HIF基因表達,增加內源性EPO的水平,改善鐵代謝,促進紅細胞生成,目前羅沙司他治療CKD患者貧血有效性及安全性的3期臨床試驗已超過15個[11]。基于非透析依賴性CKD和透析依賴性CKD患者的兩階段3期臨床試驗[12-13],已獲準用于中國透析患者腎性貧血的治療。

Akizawa等[6]分析了49例完成24周羅沙司他治療的PD患者,無論是在初始服用羅沙司他或是從rHuEPO切換成羅沙司他,均可有效的維持患者Hb水平。本研究中34例服用羅沙司他的患者Hb應答率79.4%,Hb達標率為82.4%,與Fishbane等[10]的結果相似。

羅沙司他除了促進EPO水平升高,還可以通過調節鐵代謝尤其是通過降低鐵調素水平、改善功能性鐵缺乏、促進鐵吸收來糾正貧血,并且不受CRP水平、腎功能狀態的影響[11]。羅沙司他改善鐵代謝的同時避免因輸入靜脈鐵而影響炎癥狀態和增加死亡率[14]。

Chen等[13]分析不同CRP水平不影響羅沙司他對治療透析患者腎性貧血的效果,但在rHuEPO組CRP水平升高的患者中Hb水平較低。長期PD患者的內環境是一個微炎癥狀態,產生的炎癥因子可刺激肝臟中的鐵調素生成,導致紅細胞不能正常成熟,炎癥因子也可直接抑制骨髓造血,再加上rHuEPO會加重炎癥狀態,共同影響Hb的生成,羅沙司他的出現可解決這一問題,研究表明它可顯著減少鐵調素、促進鐵的吸收利用,用于治療炎癥性貧血[15]。

本研究發現羅沙司他組隨訪1年后的MAP低于對照組,與Chen等[13]的結果相似。EPO可升高血壓,與體內一氧化氮(NO)、內皮素、腎上腺交感神經和腎素-血管緊張素途徑的調節紊亂相關[16]。動物試驗表明HIF-PHI可降低血壓,對血壓的影響與依那普利相當[17]。研究表明一些HIF靶基因可調節血管阻力和組織血流平衡的血管因子,并且發現HIF-1α和HIF-2α表達的平衡控制了組織灌注和系統動脈壓,HIF-1在腎髓質中參與鹽敏感性高血壓的發展,PHD3-HIF-2軸可能通過調節腎上腺交感神經活動來調節血壓[18]。

本研究還發現羅沙司他組隨訪1年后的脂代謝和糖代謝指標優于對照組,Provenzano等[19]研究表明服用羅沙司他8周后復查總膽固醇下降26 ± 30 mg/dL。Grzeszczak等[20]總結了羅沙司他與對照組相比可顯著降低總膽固醇、LDL-C。在小鼠實驗中,與對照組相比,PHD抑制劑治療組血清總膽固醇水平顯著降低,脂肪組織變小,糖耐量和胰島素敏感性改善[21]。Riopel等[22]研究證實PHD抑制劑通過增加胰島素和降低胰高血糖素敏感性以改善血糖,且不受體重變化的影響。因此可為羅沙司他改善脂代謝和糖代謝提供依據。

在Ⅲ期試驗中,羅沙司他在透析和非透析CKD患者中具有良好的耐受性[6, 23],本研究羅沙司他不良反應發生較少,未出現藥物相關的高血壓,而對照組出現8例因注射rHuEPO相關的高血壓,所以羅沙司他在難以控制的高血壓或因rHuEPO相關的高血壓中具有優勢。

本研究存在一定的局限性,服用羅沙司他的樣本量較少,在一定程度上與該藥物目前價格較高有關,期待將來更多患者使用該藥物。且未進一步分析部分患者羅沙司他治療Hb未達標的原因。

總之,羅沙司他治療PD腎性貧血患者與rHuEPO組相比療效相當,并可改善鐵代謝、脂代謝、糖代謝和炎癥指標,療效不受炎癥狀態的影響,對血壓影響較小,安全性較好。