羅沙司他替代大劑量重組人紅細胞生成素治療維持性血液透析患者貧血的療效

孫凌霜 薛瑾虹 魏 萌 史珂慧 劉 華 許 超 蔣紅利

腎性貧血是慢性腎臟病5期患者最常見的并發癥,全國血液透析(HD)登記系統數據顯示,從2011年到2014年,血紅蛋白(Hb)≥110 g/L的HD患者所占比例分別為26%,30%,32%和37%[1],目前常規使用重組人紅細胞生成素(rHuEPO)及蔗糖鐵靜脈注射治療腎性貧血,然而,研究表明使用大劑量rHuEPO會增加心血管事件和死亡的風險[2]。羅沙司他是一種口服低氧誘導型脯氨酰羥化酶抑制劑,可刺激紅細胞生成并調節鐵代謝。近期發表的多項臨床研究發現口服羅沙司他的療效不遜于rHuEPO[3-4],但仍需要更多臨床數據,特別針對大劑量rHuEPO治療效果不佳的HD患者尚未見研究報道。本研究為回顧性自身前后對照研究,觀察羅沙司他替代大劑量rHuEPO,治療Hb未達標的維持性血液透析(MHD)患者腎性貧血療效。

對象和方法

研究對象收集2019年12月至2020年10月在西安交通大學第一附屬醫院血液凈化科MHD患者458例。納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)MHD治療3個月以上,至少2次/周;(3)透析中血流量≥220 ml/min,單室尿素清除指數(spKt/v)>1.2;(4)rHuEPO劑量≥9 000 IU/周,持續治療>1個月且Hb<120 g/L。排除標準:(1)合并非腎性貧血,如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等骨髓造血異常;(2)合并惡性腫瘤,如消化道腫瘤、肺癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤等;(3)合并慢性失血病因,如支氣管擴張、消化性潰瘍、痔瘡和婦科疾病等慢性失血疾病;(4)近3個月內有心肌梗死、急性冠脈綜合征、癲癇發作、腦卒中、血栓栓塞事件。本研究最終納入73例患者。

研究方法rHuEPO(益比奧)持續治療3個月且最大劑量≥9 000 IU/周仍不能維持Hb>110 g/L的患者轉換為羅沙司他(愛瑞卓)治療,對比觀察羅沙司他對促紅素低反應性貧血的療效。

按照干體重確定羅沙司他的口服起始劑量,分別為100 mg/次,3/周(干體重<60 kg)或120 mg/次,3/周(干體重≥60 kg),觀察期間根據Hb調整藥物劑量,參照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》將Hb治療靶目標控制在110～120 g/L[5]。檢測換藥后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周Hb、鐵蛋白、血磷、血總鈣、甲狀旁腺激素(PTH)、C反應蛋白(CRP)、高敏CRP(hs-CRP)、收縮壓、舒張壓較使用rHuEPO時基線水平變化。第1次服用羅沙司他前最后2次Hb的平均值被定義為基線Hb水平。

統計學方法數據采用IBM《SPSS 18》軟件進行統計分析和處理。計量資料若服從正態分布,以均數±標準差表示;若不服從正態分布,以四分位間距表示。羅沙司他治療前后檢測指標變化采用配對樣本t檢驗(正態分布)或Wilcoxon檢驗(非正態分布)。計數資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般情況共有73例MHD患者接受了至少一個月以上的羅沙司他治療(表1),其中合并乙型病毒性肝炎4例(5.5%)、丙型病毒性肝炎3例(4.1%)、病毒性肝炎乙肝、丙型重疊1例(1.4%);透析頻率:2次/周23例(31.5%)、5次/2周28例(38.4%)、3次/周22例(30.1%)。

表1 患者基線特征和rHuEPO用量

rHuEPO治療期間情況Hb< 100 g/L患者占79.5%。鐵蛋白>200 ng/ml者占69.4%。PTH>600 pg/ml者占13.0%。CRP>10 mg/L者占18.6%(表2)。

表2 羅沙司他治療前后檢驗指標和血壓變化

換用羅沙司他后情況換用羅沙司他后情況羅沙司他治療1周后2例患者停藥:1例糖尿病腎病患者因消化道不適,服藥后半小時內腹痛、嘔吐胃內容物;1例合并冠心病患者因心前區不適,服藥后半小時內出現心動過速、心率130～150次/min。其余患者正常服藥、未訴不適。羅沙司他治療4周后,19例患者因經濟原因換回rHuEPO;rHuEPO抗體陽性1人,服藥期間沒有定期輸注紅細胞,2周后復查Hb降至38 g/L,給予輸血2U治療;4周后復查Hb仍為39 g/L,給予輸血治療后停用羅沙司他。8周后、12周后、16周后、24周后,分別有25例、15例、3例、2例患者因經濟原因換用rHuEPO。(表2)。本研究中換用羅沙司他后起始藥物用量112.33±11.73 mg/次、3次/周口服,至32周羅沙司他藥物用量為92.86±15.9 mg/次、3次/周口服(圖1A)。

圖1 羅沙司他劑量(A)及治療前后Hb(B)、鐵蛋白(C)變化Hb:血紅蛋白；*：與治療前比較,P<0.05

Hb變化羅沙司他治療后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周后Hb分別增加3.7±14.1 g/L、8.9±17.9 g/L、14.4±16.4 g/L、18.6±0.3 g/L、21.2±17.1 g/L、28.8±16.1 g/L、30.5±23.7 g/L。羅沙司他治療第8周后Hb>100 g/L的比例為52.9%,在第16周后Hb的平均值>100 g/L。羅沙司他治療2周時Hb水平與治療前無統計學差異,羅沙司他治療4周、8周、12周、16周、24周及32周后Hb水平與治療前有統計學差異(圖1B)。

鐵蛋白變化羅沙司他治療后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周后鐵蛋白的增加值是121.3±783.7 ng/ml、118.0±468.0 ng/ml、121.3±497.6 ng/ml、74.8±531.1 ng/ml、260.4±627.9 ng/ml、101.8±663.1 ng/ml、273.3±407.1 ng/ml。羅沙司他治療后2周至32周鐵蛋白與治療前沒有統計學差異(圖1C)

鈣、磷、PTH變化羅沙司他治療后2周至32周PTH(圖2A)、血鈣(圖2B)與治療前沒有統計學差異。羅沙司他治療2周后血磷與治療前有統計學差異(0.3±0.4 mmol/L(95%CI-0.5～0.1),t=-2.84,P=0.015),但4周至32周血磷水平與治療前無統計學差異(圖2C)。

圖2 羅沙司他治療前后PTH(A)、鈣(B)及磷(C)變化情況*與羅沙司他治療前比較,P<0.05

hs-CRP變化羅沙司他治療2～12周hs-CRP與治療前無統計學差異。羅沙司他治療16周[0.3±0.2 mg/L(95%CI -0.1～0.5),t=-3.59,P=0.02]、24周[0.7±0.5 mg/L(95%CI 0.3～1.1),t=4.1,P=0.04]、32周[0.8±0.7 mg/L(95%CI 0.2～1.3,t=3.33,P=0.009]后hs-CRP水平顯著降低，與治療前有統計學差異(圖3)。

圖3 羅沙司他治療前后hs-CRP變化hs-CRP：高敏C反應蛋白；*：與治療前比較,P<0.05

血壓羅沙司他治療2～32周后收縮壓和舒張壓與治療前均無統計學差異。

討 論

促紅素受體在許多非紅細胞生成中廣泛表達,包括內皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞等,高rHuEPO水平引起高血壓、血栓形成、血管重塑、增生性視網膜病變、腫瘤生長等非造血效應[6],USRD 數據表明:獨立于Hb水平,隨著rHuEPO劑量增加,MHD患者的死亡風險顯著增加[7-8]。與目前使用rHuEPO和鐵劑治療方法相比,羅沙司他更有效、更安全地治療患有促紅細胞生成素刺激劑耐藥和低反應性貧血的患者[3-4,9]。本研究中,97.2%的患者rHuEPO用量>10 000 IU/周,rHuEPO用量為13 805.6±5 243.9 IU/周,同時鐵蛋白水平不低,PTH水平不高,應警惕高rHuEPO引起的不良預后,且73例患者Hb僅為83.3±16.7 g/L。脯氨酰羥化酶抑制劑與rHuEPO和靜脈注射鐵劑治療腎性貧血在兩個潛在的關鍵因素上有所不同:接受脯氨酰羥化酶抑制劑的患者的血清促紅細胞生成素的水平低于接受rHuEPO的患者,而脯氨酰羥化酶的抑制劑導致鐵調素水平降低,提高現有鐵存儲的利用率,并增加口服鐵的吸收,從而避免使用大劑量的靜脈鐵劑,避免炎癥狀態增加和死亡率增加[10-11]。本研究中羅沙司他治療12周后Hb平均值>100 g/L,至32周后Hb 109±10.4 g/L,較rHuEPO時增加30.5±23.7 g/L。由于陜西HD專項醫保透析頻次報銷上限為5次/2周,因此本研究人群僅有30.1%完成3次/周MHD治療,因患者經濟問題難以達到充分透析,可能對腎性貧血達標有一定影響。在不增加透析頻次的前提下,換用羅沙司他后Hb水平仍有提高。使用rHuEPO時有79.5%的患者Hb<100 g/L,換用羅沙司他12周后,40%患者Hb<100 g/L,可能與透析充分性不夠、微炎癥狀態、鐵代謝異常等原因相關,因此,針對高rHuEPO的MHD患者Hb不達標時,可換用羅沙司他,但是換藥后Hb達標仍需要較長時間。

羅沙司他對rHuEPO抗體陽性患者治療效果不佳。羅沙司他口服給藥,是否會影響慢性腎臟病的其他并發癥或者存在各種口服藥物之間的相互作用,目前尚無相關數據發表,本研究中羅沙司他治療2周至32周后鐵蛋白、血鈣、PTH、收縮壓、舒張壓與治療前均無統計學差異。由于,羅沙司他與碳酸司維拉姆或醋酸鈣合并用藥可導致血漿羅沙司他時間-藥物濃度曲線下面積分別下降67%和46%,最大血藥濃度分別下降66%和52%,而碳酸鑭則沒有相互影響[12]。本研究中換藥2周后血磷可能有一過性升高,如果患者服用司維拉姆、醋酸鈣降磷需要注意服藥間隔1h以上。已發表數據表明,羅沙司他可能是治療炎癥狀態且對rHuEPO反應低下的HD患者的合適選擇[3]。本研究中羅沙司他治療16周至32周后CRP水平與治療前有統計學差異,因此長期使用可能對改善微炎癥狀態有所貢獻。

本研究為回顧觀察性研究,存在一定局限性,未監測羅沙司他治療前后鐵調素變化,僅短期觀察羅沙司他對高rHuEPO劑量貧血患者的療效。較多患者因經濟原因停羅沙司他,僅6例患者羅沙司他治療時間達到32周,后續應繼續增加樣本量,隨訪觀察長期羅沙司他維持劑量及Hb維持情況[13]。

小結:本研究發現,在使用高劑量rHuEPO治療腎性貧血的Hb仍不達標MHD患者中,可考慮換用羅沙司他以獲得更高的Hb,且不升高血壓。治療16周至32周后可顯著降低CRP水平,改善微炎癥狀態。本研究表明羅沙司他可替代大劑量rHuEPO治療MHD患者的腎性貧血。