急性腎損傷腎臟替代治療時機的選擇

成慧昕 綜述 于湘友 審校

急性腎損傷(AKI)是一種由多種病因引起的以腎功能迅速下降為特征的臨床綜合征,其病理生理過程復雜[1],近年來在重癥患者中的發病率一直居高不下,國內一項納入1 255例重癥患者的前瞻性多中心研究發現,重癥監護病房(ICU)中AKI發病率高達31.6%,其中44.9%與膿毒癥有關,90d死亡率高達41.9%[2]。膿毒癥是宿主對感染反應失調而引起的危及生命的器官功能障礙[3]。研究發現,膿毒癥損害器官功能,而腎臟是最先衰竭的器官之一。據統計,約有11%～31%的膿毒癥患者最終發展為AKI,在膿毒癥休克患者中則高達41%～78%[4]。國外一項納入192 980例膿毒癥患者的多中心研究發現,在膿毒癥患者中約有22%的患者合并AKI,死亡率達38.2%[5],因此膿毒癥相關AKI(SA-AKI)已成為重癥醫學領域所面臨的重要臨床問題。近年來,膿毒癥的治療在抗生素應用、復蘇策略、呼吸機管理等方面已取得了相當大的進展,但SA-AKI患者的死亡率仍舊很高,其血流動力學不穩定,機械通氣時間、ICU住院時間較非感染性AKI更長[6-8],因此為患者個人、家庭乃至社會造成極大負擔。

近年來腎臟替代治療(RRT)廣泛應用于危重患者和膿毒癥的救治[9]。RRT可以清除體內過多的液體及代謝廢物,維持內環境的平衡[10]。《拯救膿毒癥運動(SSC)國際指南(2016)》指出連續性腎臟替代治療(CRRT)和間斷性腎臟替代治療(IRRT)均可以用于SA-AKI患者的救治[11],但對于何時啟動RRT仍舊存在爭議。本文通過回顧近年來RRT治療重癥患者的相關文獻,綜述RRT的最佳啟動時機的最新研究進展,以期為臨床實踐提供參考。

RRT啟動時機的爭議

人們普遍認為,在AKI合并高鉀血癥或代謝性酸中毒等危及生命的合并癥時,應立即開始RRT。然而,在沒有這些合并癥的情況下,開始RRT的合適時機仍然不明。近年來,多項隨機對照試驗對RRT早期策略和延遲策略進行了比較,許多研究得出了相互矛盾的結果。因此,早期開始RRT是否可以改善患者的遠期預后、提高患者的生存率尚不清楚,而在SA-AKI中,延遲開始RRT是否存在相應風險及風險大小也尚未可知。因此,RRT的啟動時機一直是國際上專家學者討論的熱點話題。第17屆急性透析質量倡儀(ADQI)國際共識會議的共識薈萃以《患者的選擇與時機》為主題,其認為當機體的代謝和液體管理需求超出腎臟代償能力時應考慮開始RRT[12];2015年,維琴察國際腎臟病研究所發布了CRRT啟動時機評分表[13], 旨在識別后續需要RRT的高風險患者,并指導何時開始RRT。而在第36屆維琴察AKI & CRRT大會上Bagshaw教授提出，基于液體管理、氮質血癥、電解質酸堿失衡和保護腎功能的需求,盡早啟動CRRT的效果要優于晚啟動,但是其也存在阻礙自體腎功能恢復、血液凈化抗凝和技術方面并發癥等劣勢,同時留置管路還會增加血流感染的風險,進一步加重膿毒癥。因此,如何平衡RRT的優劣勢以及RRT啟動的最佳開始時機仍值得去不斷深入探索。

早期啟動RRT是否更優

有研究表明早期開始RRT可以促進炎癥介質及時清除、快速地糾正電解質和酸堿平衡紊亂,減輕液體過負荷,并能在發生嚴重代謝紊亂等 RRT 的急診適應證之前控制氮質血癥,預防AKI引起的嚴重并發癥[14]。這在重癥患者中顯得尤為重要,因此部分學者認為早期開始RRT可能更優,此觀點也得到了許多觀察性研究和臨床試驗的支持[15-18]。

然而由于在沒有明確指征的情況下,早期開始RRT存在一定缺陷。目前由于缺乏預測 AKI 患者預后的可靠方法, 無法確定哪些患者會進展為慢性腎衰竭,哪些患者的腎功能會自發快速恢復, 早期RRT 無疑會給一過性 AKI 患者增加不必要的風險,包括留置血管通路的相關風險(如出血、血栓形成、血流感染)、透析相關性低血壓以及額外的資源浪費和經費支出等[19-20]。

部分學者認為,延遲開始RRT可減少RRT相關的潛在并發癥,可使患者病情穩定,保證血流動力學和通氣條件平衡,并給予腎臟充分的恢復時間,從而避免RRT的需要[21-22]。然而晚期開始RRT也可能使患者處于危險狀態,重癥患者病情變化迅速,隨時可能出現危及生命的狀況,從而錯失開始RRT的最佳時機進展為慢性腎衰竭。因此國內外不斷的涌現出了大量的RCT研究試圖去尋找一個滿意的答案。

RRT開始時機的研究進展

Bagshaw等[23]研究者進行的一項多中心前瞻性觀察性研究納入了1 238例行RRT治療的重癥AKI患者,按照進入ICU到開始RRT的時間分為早期啟動組(<2d)、延遲啟動組(2～5d)和晚期啟動組(>5d),并根據啟動RRT治療時患者血尿素氮(BUN)和血清肌酐(SCr)水平的中位值又分為早期組和晚期組(早期啟動:SCr<309 μmol/L或BUN<24.2 mmol/L;晚期啟動:SCr>309 μmol/L或BUN>24.2 mmol/L),其研究結果表明重癥 AKI 患者入住 ICU 后早期(≤2d)開始 CRRT 治療,能明顯提高患者存活率,然而隨著患者延遲開始RRT治療天數的增長,患者死亡率明顯增加,住院時間以及RRT治療時間明顯延長,甚至還增加了患者終生依賴透析治療的風險。此外,研究者還發現當患者SCr>309 μmol/L時立即啟動RRT可增加患者死亡率。2016年,Zarbock等[24]研究者將RRT的早期啟動定義為診斷AKI 2級[采用改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)分類標準]8h內(即12h內尿量<0.5 ml/(kg·h)或SCr高于基線值2倍),“晚”啟動定義為診斷AKI 3級(采用KDIGO分類標準)的12h內(即尿量<0.3 ml/(kg·h)持續24h以上和或SCr高于基線值3倍以上或SCr≥4 mg/dl,)或出現了RRT的絕對指征。此研究納入了來自德國明斯特大學醫院的231例患者,并將其隨機分為早期治療組和延遲治療組。其將90d死亡率作為主要結局指標,RRT持續時間、腎功能恢復情況、住院時長作為次要結局指標進行統計分析,研究結果表明早期啟動組在以上方面均優于晚期啟動組,并在住院的前90d內顯著降低了患者的死亡率。盡管該研究檢測到兩組間較大的死亡率差異,但因其為單中心研究,且樣本量較小,無法避免較小的基線差異,因此觀察到的效應可能被夸大。同年,Gaudry等[25]研究者得出了相反的結論,其納入了來自法國31家ICU的620例重癥患者,并將隨機分組后即刻啟動RRT定義為早期啟動,出現急性透析指征后啟動RRT定義為晚期。并據此將病人隨機分為早啟動組與晚期啟動組,該研究最終證明早期和延遲開始RRT在死亡率、血管活性藥物使用時長等方面無顯著差異,并且對于部分患者來說,延遲啟動避免了對RRT的需要。這一研究結果與部分學者[26-28]的得出的結論一致,但他們對于早與晚的定義看法不一,其認為進入ICU最初48h內行CRRT或開始CRRT前24h內尿量大于0.05 ml/(kg·h)為早期啟動,而進入ICU 48h后開始CRRT或啟動前24h內尿量<0.05 ml/(kg·h)為晚期,因此對于該問題尚不能得出一個完整的定論。

2018年,Barbar等[29]研究者發表了一項納入488例膿毒癥患者的多中心、隨機、對照研究,其將“早”定義為:AKI(RIFLE分級衰竭期)發生后12h內,“晚”定義為AKI(RIFLE分級衰竭期)發生48h后。該項研究的優勢是納入了更多的膿毒癥患者,但該研究仍舊得出了陰性結果,其未能證明早期啟動RRT組在生存率上有明顯優勢,這可能與其僅選擇延遲48h,其時間可能不足以允許一些患者的腎功能恢復或檢測到早期和延遲開始RRT的差異,然而對于實際需要RRT的患者,延遲更長時間是不安全和不符合倫理的。2019年,國內學者Li等[30]等對SA-AKI患者RRT開始時機的研究進行了薈萃分析,其結果顯示早期啟動CRRT并沒有提高SA-AKI患者的遠期生存率,早期和晚期啟動組在ICU住院時間或住院時長上也無顯著差異。2020年,吳相偉等[31]研究者將早期啟動定義為確診AKI 1期或2期即開始RRT,晚期啟動定義為確診AKI3期,其研究認為早期啟動可以縮短CRRT持續時間,但對ICU住院時間、總住院時間、 RRT脫離率、病死率等均無影響,因此最佳的 RRT 啟動時機尚不確定。為了獲得啟動RRT的最佳時機,還需要有更好設計的大型多中心隨機對照試驗。同年一項由15個國家168家重癥中心參與的大規模RCT研究納入了2 927例患者,Bagshaw等[32]研究者將早期啟動定義為確診AKI 2級后12h內啟動RRT,但該研究并沒有對晚期啟動做出定義,而是設置標準啟動組作為對照,并將標準啟動定義為確診AKI 72h或出現危及生命的絕對適應證后啟動RRT。該項研究歷時4年,其認為相對于標準啟動組,早期啟動RRT并未降低重癥患者90d死亡率,且2組在28d死亡率、腎臟不良事件發生率、總住院時長等方面無顯著差異。雖然該研究的納入與排除標準充分考慮了臨床實際因素,并采用分層抽樣的方法確保各個亞組間基線水平平衡,但因該實驗在確認納入的患者是否合格方面基于臨床醫生的主觀判斷,因此該研究存在一定的異質性。其次對于標準治療組何時開始RRT雖然給予了建議,但仍取決于臨床醫生的主觀判斷,因此可能導致啟動時間的不同。第三,研究者發現早期策略的不良事件發生率更高,盡管這可能歸因于預先指定的與RRT相關的事件報告,以及該組納入的患者人數較多。此后,備受矚目的AKIKI-2研究[33]發布,其納入了來自法國39所ICU的278例重癥AKI患者,其結果表明延遲啟動組與超長延遲啟動組在60d死亡率、并發癥數目、RRT治療時間等方面無顯著差異。同時該研究還發現如果少尿超過72h或BUN>112 mg/dl,在沒有發生嚴重并發癥的情況下延遲RRT開始時間并沒有帶來額外的好處,反而增加了潛在的危害。顯然該項研究也沒有為RRT啟動時機之爭畫上一個完美的句號,因此未來仍需更多的大型RCT研究對此問題進行論證。各研究對比見表1。

表1 腎臟替代治療最佳啟動時機各研究對比

小結:由于不同的研究對“早期”和“晚期”的定義尚不一致,因此早期啟動RRT是否可以改善患者的臨床結局提高患者的遠期生存率尚不能得到最終答案。研究發現,不是所有重癥AKI患者都需要通過RRT治療才可達到緩解,部分研究發現早期啟動并不能使患者獲益,甚至可影響患者腎功能的自行恢復以及導致有益物質的丟失(如抗生素、營養物質)。因此在臨床工作中,對于合并AKI的膿毒癥患者,應以預防或快速糾正危及生命的體液、電解質和(或)酸堿平衡紊亂,滿足殘余腎無法滿足的代謝和液體需求為目標,不應一味的追求早期啟動。雖然目前國內大多數學者支持早期啟動RRT,但因國內的大多數研究多為單中心觀察性研究且“早與晚”的定義也尚不統一,故結論存在很大偏倚,所以建議按ADQI所提倡的,遵循個體化原則,結合現有的醫療資源對患者進行及時救治。針對啟動時機的問題未來仍需進一步研究探索。