粉體技術在直接壓片中的應用探討

徐 偉

（北京拜耳醫藥保健有限公司，北京 100176）

醫藥行業與公眾健康息息相關，因此醫藥行業是人們關注和重視的行業，如何將現代科學技術應用到醫藥領域當中，是一項重要的工作，它更好地提供臨床服務。片劑是廣受歡迎的一種制劑類型，直接壓片技術是一種新型片劑技術，能有效降低生產成本，提高產品質量，應用粉末壓片制技術的可以有效提高制藥生產效率。

1 粉體直接壓片技術概述

1962年，藥劑學家Milosovitch首次將直接壓片定義為一種工藝，通過此種工藝，將活性物質和制劑的粉末混合物直接壓入均勻填充的沖模腔中制成片劑，而無須進行例如濕法制粒或干法制粒的預處理。進行粉末制片劑的過程中，為了保證片劑質量整體均勻不存在明顯重量差異，提高片劑的機械強度和含量均一度，粉末必須具有良好的流動性、壓縮性和相容性。由于填充劑在片劑中含量占比最高，所以填料的性能將是影響粉末直接壓片工藝的重要因素。隨著霧干燥乳糖和微晶纖維素的發現，改變了粉末流動性的限制，打破了粉末壓縮技術的最大技術瓶頸，使制藥工業走上一個新的階梯[1]。

2 粉體技術在直接壓片中的應用限制

直接壓片工藝之所以能得到廣泛應用的原因，是因為它不僅受到添加劑性質和處方因素的限制，還會受到眾多因素共同影響。許多制藥公司開始研究直接壓片工藝，并保持觀望的態度，少數企業將現有的片劑技術轉化為直接粉末壓片劑技術。一些公司開始使用直接粉末片劑技術進行產品研發，但由于產業化階段存在的問題，導致大規模生產無法實現。造成這種現象的主要原因是對直接壓片技術的內涵和復雜性缺乏足夠的認識和理解，原料藥和輔料的粉末狀態所需的內部控制參數無法制定，不能有效將原料藥，尤其是高劑量藥物性質進行深入研究。將傳統的濕法制粒工藝轉變為直接壓片的新工藝是一項復雜的系統工程，需要理性對待客觀分析[2]。

由于國內大部分制藥企業無法建立起科研與生產的有序銜接，在研發初期研發成本高、生產成本低的情況下，選擇直接壓片技術難度較大，很難在初期完成技術研發，只能作為備用的技術手段。我國作為一個占世界人口近五分之一的發展中國家，在醫藥領域當中應當起到大國的領頭羊作用。短期內，大量品牌藥物的專利保護即將到期，積極運用技術創新手段模仿新型產品。在片劑生產中，要發揮出粉末直接壓片的技術優勢，為市場提供優質、經濟的藥品，促進中國醫藥工業的全面發展。

3 粉體技術在直接壓片中的應用要點

3.1 可壓性

粉末直壓法對配方中添加輔料的選擇非常嚴格，特別是對于填充劑黏合劑系統來說，作為壓片的載體填充黏合劑的選擇非常重要，它在很大程度上決定了直壓配方的科學性，它必須滿足可壓性和流動性需求。粉末體學特性不能出現批間差異，否則會導致片劑質量大幅度下降。大多數原料藥材自身都不具備可壓性，因此必須充分考慮填充劑黏合劑系統的稀釋潛力。首先，在正常片劑壓力下，設計用于直接壓片的配方應壓片到硬度較高的片劑。由于小劑量片劑中含量較低，通常需要以較低的劑量直接壓片，一般情況下成型效果良好，絕大多數此類添加劑可根據需要使用，強調藥品分布的均勻性和活性物質的均勻性，當片劑中的藥物比例較高時，活性物質的性質、輔料補充劑的類型和用途需要有針對性的評估和控制。以及如何使用最低數量的輔料補充劑來制備藥片需要進行深入研究。對于活性物質來說，研究粒徑和結晶對壓力的影響是非常重要的。對著人們對溶出度和生物利用度的研究，很多藥物往往是習慣性的先進性微粉化，并且最低要進行80目篩要求高的甚至要200目篩。微粉化不可避免地導致藥物元素之間的摩擦增加，從而大大降低了流動性，并且大多數情況下還會導致可壓性明顯降低，這也是大多數研究人員更傾向于相對穩定的濕法制粒的原因。

3.2 流動性

粉末流動性是粉末擠壓過程中一個非常重要的黏結因素，它直接影響材料的填充稠度，此外，流動性在材料的儲存、運輸和混合中起著重要作用。在產品生產過程中，粉末的流動性直接關乎產品質量，如重量差異、含量一致性、生產方法等、材料利用率和生產周期，如混合時間、壓片速度等。流動性并不是材料本身具有的特性[3]，這是由于材料的物理特性和加工材料所需的設備工作作用的結果。考慮到原料和輔助材料的特性以及加工設備的影響，同一粉末的流動性可能因各種因素影響而產生異。因此在對粉末流動性進行研究時，需要考慮各類因素，進行綜合分析。粉末的流動性必須是粉末在理想條件下達到設備某些部位的能，這包括片劑的所有制造過程，如儲存、運輸、混合、進料等。總的來說，粉末的小顆粒尺寸決定了直接壓片比濕法制粒更明顯的流體問題，這對壓片機的生產能力以及產量提出了更高的要求，由于傳統壓片機的沖膜腔駐留時間不能保證快速操作時的灌裝均勻性，因此從設備的方面存在的問題對供應設備進行了改進。

3.3 含量均一性

除了流動性和可壓縮性外，含量的一致性也是直接壓片質量重要考核標準。首先，由于兼容性問題，直接壓片混合物很容易出現遷移分層，其次，混合物水分的減少也會導致靜電電荷和顆粒的聚集分散。此外，原料藥和輔料之間的粒度和密度差異也將導致分層重組，尤其是在壓片機的漏斗和進料部分。包衣問題可能是由于保持原料和輔料的粒度或密度的一致性造成的。尚未得到解決。理想的輔料必須具有一定的粒度，粒徑必須分布在與原料藥粒徑相對應的小范圍內，并儲存一定量的細顆粒，以確保大活性顆粒或填料之間的空隙可以被小顆粒填充。此外固體原材料和輔助材料的混合順序也在某種程度上造成了分層問題。濕法制粒工藝一般不會發生此種問題，因為活性成分可以通過制粒來固定，濕潤后粉末可以均勻分布，并且不會出現遷移現象。

3.4 潤滑敏感性

就潤滑敏感性而言，粉末混合物比顆粒混合物更加復雜。在進行實際制片過程中，為了讓顆粒以及粉末具有良好的流動性，需要填入一定量的潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂等，從而壓制過程中獲得流動性好的顆粒或粉末。潤滑引起的其他問題，如軟片。此種現象與潤滑劑的類型和用量有關。直接壓片時，不得將硬脂酸生物堿用作潤滑劑。解決軟片和硬脂酸潤滑劑疏水效應最常用方法是控制潤滑劑的混合時間，在實際應用中一般應小于2～5min。實際操作中需要事先將其他材料提前混合充分，然后與潤滑劑混合。潤滑劑不得在高速撇渣器中與直接壓縮的粉末混合物混合。此外，必須嚴格控制潤滑劑顆粒的原始狀態。

4 粉體技術在直接壓片中的應用發展

4.1 輔料工業發展

輔料是藥物形態的基礎物質載體，與設備技術二者一起組成藥物生產的三大基石，輔料質量將直接影響到生產藥物的質量與藥效。其中，輔料的生產和供應一直是我國醫藥工業的薄弱環節之一，已成為制約我國醫藥制作工業發展的瓶頸。輔料行業的發展由市場變化而決定，輔料行業的發展也是為了滿足市場需求。當前的市場局勢也要求輔料不斷推陳出新，向高速生產與直接壓片等先進技術方面發展。改進傳統添加輔料的工藝和理化性能是可行的策略，這些新型添加輔料的出現，有效提高了醫藥制造行業的發展水平，輔料的改性方法和顆粒技術只能在一定程度上提高輔料性能，無法滿足直接壓片技術全部需求，同時對促進輔料研發起到了積極作用。開發和生產新的輔料，使用粉體技術在亞粒子層級組合現有的輔料，可以大大提高輔助材料的性能，這種混合而成的輔料成為復合型輔料。

4.2 復合輔料發展

復合輔料能夠使用共同干燥工藝，將兩種輔料在粒子結構層面中相互混合而制成，這也是其成了兩種或多種已經存在的輔料，在粒子層面進行物理混合的產物。防止原有輔料出現質量不合格現象，導致粉末直接壓片無法實現，在成產工藝開始之前，就要對原料與輔料做出具體規定，包括其粉體學指標，如顆粒直徑、疏松程度、水分含量等方面，這樣才能保證成品質量。使用復合型輔料，在符合生產所需流動性與可壓性的基礎上，篩選工作將得到化簡，從而剪短研發所需周期。一方面，使用復合輔料進行產品生產，在采購輔料、質量檢驗、儲存輔料等方面，都能減輕企業工作量，效率得到提高的同時也能降低成本[4]。另一方面，復合輔料可以讓片劑制造水平得到提高，保障壓片生產高效率完成，直接壓片技術提高也促進了輔料生產水平，輔料不斷進步最終也能夠提高藥品·質量。

5 結束語

大多數固體藥物制劑根據需要進行顆粒化，以提高粉末的性能，并滿足產品質量和成分的要求。粉體技術在直接壓片中的應用在我國藥學領域的推廣當中，取得了一定進展但還需要各界科創研發人員以及政府企業等組織提高重視程度，多方面挖掘技術潛在價值，提高生產應用效率。粉末直接壓片技術在不久的將來，一定會繼續在我國推廣與應用。