新生兒糖尿病的診治進展

吳 丹

(電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院·成都市婦女兒童中心醫院新生兒科，四川 成都 610091)

在早產兒中新生兒高血糖的發病率高達25%～75%[2，3]，新生兒血糖調節可受多種因素如胎齡、體重、感染、窒息、藥物等的影響，新生兒高血糖常見的原因包括外源性葡萄糖給藥增加、敗血癥、應激以及藥物作用如類固醇[4]。目前國內多以全血血糖大于126 mg/dl作為新生兒高血糖癥的診斷標準。在臨床中，當新生兒出現胰島素依賴性高血糖，血糖水平持續大于250 mg/dl而沒有其他相關病因時，均應考慮到NDM的可能性。NDM的診斷主要依據高血糖的臨床表現、實驗室檢查及基因檢測，基因檢測可以明確大部分的NDM患者。有文獻提出，當生后持續性高血糖大于2～3周時應進行基因檢測，當患者無誘因出現急性極高血糖(大于1000 mg/dl)時，應立即進行基因檢測。NDM按轉歸可分為永久型新生兒糖尿病(permanent neonatal diabetesmellitus，PNDM)和暫時型新生兒糖尿病(transient neonatal diabetesmellitus，TNDM)。目前并沒有明確關于新生兒高血糖治療的指南，臨床大多采用個體化治療原則，胰島素是最常使用的治療方式。有文獻表明，當血糖水平大于180 mg/dl時需進行干預，然而，由于相對于低血糖導致腦損傷的風險來說，暫時性高血糖的損傷風險相對較小，Rozance和Hay認為胰島素治療應該應用于嚴重的高血糖癥患者(血糖水平大于500 mg/dl)[4]。也有學者認為當血糖水平超過360 mg/dl時，由于滲透壓的改變，顱內出血的風險也會增加，需更早對高血糖癥進行處理[5]。

1 NDM的遺傳學診斷

1.1 PNDM及其遺傳學基礎PNDM常以糖尿病為唯一臨床表現，少部分伴有胰腺外癥狀，診斷年齡稍大，常有糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)表現，發病后無緩解過程，需要終身維持治療。PNDM相關基因異常最常見的就是KCNJ11/ABCC8基因突變。KCNJ11基因位于染色體11p15.1，編碼胰腺β細胞ATP敏感鉀通道(KATP)的內向整流鉀通道(Kir6.2)，而ABCC8則編碼磺脲類受體1(SUR1)，二者共同調節胰島素的分泌[6]。當血糖增高，葡萄糖進入胰腺β細胞中進行代謝，ADP轉化為ATP引起KATP關閉，胰腺β細胞膜去極化、電壓依賴性Ca2+通道開放，Ca2+內流觸發Ca2+依賴的胰島素分泌顆粒的出胞反應，進而降低血糖。KCNJ11或ABCC8基因突變失活，均可導致KATP關閉障礙，胰島素分泌受阻，進而出現高血糖癥。KCNJ11/ABCC8基因突變相關的NDM多在生后6個月內發病，極少數可于6個月后發病。因KCNJ11編碼的KATP還分布于中樞神經系統及骨骼肌、心肌等組織，KCNJ11突變相關NDM除高血糖外，還可出現其他表現如發育延遲、驚厥、注意力障礙等，有研究表明，KCNJ11基因突變的NDM患兒中約15%伴有神經系統異常(注意力不集中、多動、自閉癥等)[7]。KCNJ11/ABCC8基因突變相關的NDM在診斷的早期多接受胰島素治療，但這類NDM可轉換為大劑量SUs(磺脲類)治療[格列本脲0.5～1.0 mg/(kg·d)]，SUs可促進KATP的關閉進而促進胰島素分泌，且SUs對中樞神經系統癥狀也有改善作用，但SUs在新生兒的使用為超說明書用藥，尚需更多研究支持[8]。

胰島素基因的改變(INS)是PNDM第二常見的原因，INS基因突變導致胰島素蛋白錯誤折疊，這些蛋白不斷積聚于細胞中最終導致胰島β細胞死亡，早期表現與1型糖尿病類似，常于生后6個月以內診斷，常伴有DKA。有學者認為，早期有效的胰島素治療對胰島β細胞的功能可能具有保護作用[9]。另外，可引起PNDM的較為少見的基因突變還有PDX1、SLC2 A2、SLC19 A2、GATA6、NEUROD1、EIF2 AK3、GCK、PTF1 A、FOXP3、GLIS3、NKX2-2、RFX6、IER3IP1、MNX1、GATA4，以上基因相關PNDM均依賴胰島素治療[10]。

1.2 TNDM及其遺傳學基礎TNDM約占新生兒糖尿病的50%～60%，多于發病后數月內自然緩解，少數持續存在糖耐量異常，約半數以上可于兒童期或青春期復發，較少發生DKA。染色體6q24的過度表達是TNDM最常見的原因，6q24相關NDM有三種發生機制，包括6號染色體單親二倍體(只有兩個6q24且均來源于父親)，6q24等位基因重復(有3個6q24，其中2個來源于父親)，或者母源性甲基化缺失(母源性等位基因沉默缺陷，可隱性遺傳)。其中父系重復是常染色體顯性遺傳[11]。6q24相關NDM常于生后數天或數周內發病，常不伴DKA，可有巨舌或者臍疝表現。高血糖癥一般于一歲以內緩解，但緩解期有出現低血糖的可能性，且高血糖癥可能會在青春期復發并持續至成人期[12，13]。對于復發期的治療目前尚沒有明確的方案，但這部分患兒是有胰島素分泌能力的，不能完全參照1型糖尿病進行治療[14]。

除6q24過度表達之外，ZFP57及HNF1B基因突變也是TNDM的原因，ZFP57突變相關TNDM常為自發性且伴隨有低出生體重、巨舌等表現，而HNF1B突變相關TNDM則伴隨有胰腺萎縮、腎臟及生殖器發育異常。另外，極少部分KCNJ11/ABCC8基因突變及INS基因改變也可以引起TNDM[10]。

2 NDM的治療

無論何種類型的NDM，其治療首要的就是評估葡萄糖的輸入，在不影響新生兒的營養與生長的前提下降低葡萄糖輸注速率，對于新生兒來說，最理想的葡萄糖輸注速率為6～12 mg/(kg·min)[5]。NDM早期一般以胰島素治療為主，但是新生兒胰島素的治療缺乏相應的指南，有研究認為對于極低出生體重兒初始的治療劑量應為0.05 U/(kg·h)[2]，但有也有研究顯示低至0.02 U/(kg·h)的劑量也可以有效的控制血糖水平[15]。當血糖濃度小于200 md/dl或大于250 mg/dl時，胰島素輸注速率應以0.01 U/(kg·h)的小劑量進行調節，當然，給藥劑量均應結合臨床進行參考。

2.1 皮下胰島素注射胰島素應在餐前血糖高于200～250 mg/dl時才給予，且初始治療劑量應當保守，一般建議從餐前每次0.1～0.15 U/kg的劑量開始使用并根據治療反應進行調整。由于新生兒進食頻繁，故而胰島素均需用在餐前，每隔一餐給予(3～4次/天)。無論是長效還是短效胰島素，最小皮下注射劑量均為0.5 U(不稀釋)[9]。當新生兒使用更小的劑量時，可以選擇U-100(每毫升液體含100 U胰島素)加胰島素特異性兼容液進行十倍稀釋，這樣就可以得到0.1～0.9 U-100這樣的小劑量。無論是選擇稀釋還是未稀釋胰島素進行皮下注射，均不推薦使用中效胰島素，因為它相較于短效和長效胰島素來說發生低血糖的風險更高[16]。同老年人一樣，小嬰兒也應該采用每日多次注射胰島素(multiple daily injections of insulin MDI)(每日1～2次長效胰島素及多次短效胰島素)，來平衡高糖高碳水化合物攝入(可計算碳水化合物量)。

2.2 持續皮下胰島素輸注療法對于新生兒來說，由于進食次數多且進食量不恒定，胰島素劑量難以把握，且合并NDM的新生兒本身對胰島素比較敏感，容易發生低血糖[17]。在持續皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion CSII)的基礎上(低至0.025 U/h并可每小時調整)，皮下注射精確的相當于生理劑量的胰島素更加安全。大多數研究均提示，接受CSII治療的患者較MDI患者低血糖發生率更低，血紅蛋白A1c也更低[18]。

2.3 磺酰脲類SU反應性突變是NDM最常見的病因，90%～95%的KCNJ11所致NDM患者最終可停用胰島素治療并且保持糖化血紅白較低水平[19]。兩項研究顯示，使用SUs治療更早則反應性更好，這可能與胰島β細胞的增殖隨年齡降低有關[20，21]。部分合并大腦KATP通道編碼基因突變的患者存在神經系統異常表現，比如KCNJ11突變患者多合并推理、詞匯、閱讀和聽覺等能力降低，有證據表明SUs治療可以改善其神經系統預后[12，22，23]，但具體得益程度可能和開始治療的早晚有關[17]。

對新診斷的NDM可以考慮使用格列本脲治療，因為其更可能合并對SUs治療有效的基因突變。據統計，從診斷糖尿病到確診NDM中間有大概10周的間隔，考慮到延遲治療的神經認知效應，可嘗試在基因結果回示以前即開始SUs治療，對于SUs治療有效的NDM患者來說，血糖控制通常較好而副作用也較小，盡管存在一定的低血糖風險，但相對胰島素治療來說無疑更低[12]。

2.4 胰島素向口服格列本脲過渡的探討在開始口服格列本脲時，CSII患者的胰島素基礎劑量應減半并根據情況調整甚至暫停[19]。格列本脲片劑可碾碎制成混懸液使用，初始計量為每次0.1 mg/kg，通常2次/天，早晚餐前服用，共0.2 mg/(kg·d)，且餐前血糖及睡前血糖均需進行監測。在過渡期間，若餐前血糖大于200 mg/dl則胰島素劑量不變并上調SU劑量0.1 mg/(kg·次)，如果餐前血糖低于200 mg/dL，則維持原SU劑量且胰島素劑量減半；如此循環，通常于5～7天內減停胰島素，有少部分患者需要小劑量胰島素維持。如果餐前血糖持續大于200 mg/dl，則最終SU劑量至少加至1 mg/(kg·d)(通常5～7天達到)[12]。另外，胰島素均應在口服格列本脲2～3小時后給藥，以免發生低血糖。也有學者認為應以126 mg/dl作為調節節點，但是相對于低血糖損傷的風險來說，尤其是對于新生兒，允許性的高血糖相對更安全，故選擇200 mg/dl為調節節點是更為合理的[19]。另外，在達到穩定劑量的口服SUs治療之后，患者仍需每日監測餐前及睡前血糖，并定期門診隨訪。口服SUs對于存在KATP通道基因突變的患者是有效的，而部分不存在KATP通道基因突變的患者，如合并6q24突變，對SUs治療也可有反應。可通過監測餐前餐后血糖及C肽的變化來做評估(同時口服SUs)，如果對SUs治療有反應，那么餐后C肽會有明顯的升高，如果餐前餐后C肽無明顯變化，則需停止SUs治療。

3 小結

NDM屬單基因遺傳病，常在生后6個月以內發病并診斷，少部分可延遲至生后12個月，早期識別并進行基因診斷十分重要。部分患者系KATP通道基因突變，如KCNJ11和ABCC8，這部分患者可由胰島素治療轉化為口服SUs治療，可簡化治療方案，降低治療成本，還可能改善神經系統預后。而6q24患者則為嬰兒期暫時性的高血糖，青春期可能復發。NDM的早期診斷、治療十分重要，對于無其他病因的持續性高血糖大于7～10天，均因考慮到NDM的可能，及時進行基因檢測并進行個體化治療。