射血分數中間值型心力衰竭臨床特征的研究進展

靳雪艷, 郭任維, 李 莉

(山西醫科大學附屬汾陽醫院 心血管科, 山西 汾陽, 032200)

心力衰竭(HF)是由于多種原因導致的心臟結構和/或功能異常改變，使得心室收縮或舒張功能發生障礙，心臟射血量不能滿足機體組織的需要，左心衰竭以肺循環淤血為主要特征，而右心衰竭則以體循環淤血為主要特征，患者可出現呼吸困難、體力活動受限、體液潴留等一系列表現[1]。左室射血分數(LVEF)是從容積的角度反映左室射血功能，正常值為50%～70%, 為判斷HF類型的重要指征之一。《2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[2]首次提出了射血分數中間值型心力衰竭(HFmrEF)這一術語，此后《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]根據LVEF將HF分為HFmrEF、射血分數減少型心力衰竭(HFrEF)、射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)3個亞型。HFmrEF是一類具有典型臨床癥狀和體征的HF，其診斷應符合以下條件: ① 有HF的癥狀和體征; ② LVEF為40%～49%; ③ 利鈉肽升高，且符合左心室肥厚和(或)左心房擴大，心臟舒張功能異常中的至少1條[3]。HFmrEF并不是一種簡單介于HFrEF與HFpEF的中間類別，而是包括了具有不同臨床特征及預后的異質群體[4]。一項前瞻性研究[5]結果表明，3種亞型之間存在LVEF轉換現象，尤其是在發病確診的第1年。由于基礎體質及易患疾病的不同，不同人群HF發病因素的差異也較大。不同亞型HF的危險因素并不一致，許多研究[6-9]表明HFmrEF是一個獨立亞組，具有獨特的臨床特征，現將HFmrEF的臨床特征、治療進展及預后等情況綜述如下。

1 流行病學

1.1 患病率

相關研究[10]對9個國家666家醫院的4 953例急性HF患者的資料進行分析，其中HFmrEF患者約占住院HF患者的25%HF, rEF患者和HFpEF患者分別占52%和23%。歐洲一項前瞻性觀察性研究[11]指出, HFmrEF占HF的24%。臨床試驗[12]結果顯示HFmrEF占HF的13%～24%, 《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]指出HFmrEF患者占總HF患者的10%～20%。

1.2 性別及年齡

不同地區HF患者的人群特征有差異，土耳其一項多中心研究[13]對1 065例HF患者進行觀察發現, HFmrEF的基本特征與HFpEF有顯著差異，且土耳其HFmrEF患者較年輕，平均年齡為67歲，而西班牙一項納入2 803例急性HF患者的前瞻性研究[14]表明, HFmrEF患者發病年齡較大，平均75歲，不能排除人群不同所致發病年齡差異的可能。

張新雨[15]研究指出, HFpEF好發于老年女性，而HFmrEF和HFrEF 好發于中年男性。何顯菁[16]、STOLFO D等[13]研究發現，與HFpEF組相比, HFmrEF組男性比例更高。但是瑞典一項納入42 987例患者的研究[17]提示，性別在HFpEF與HFmrEF患者中并無顯著風險差異，與羅馬尼亞相關研究[18]觀點相符。一項Meta分析[6]結果顯示, 3種不同亞型HF患者的性別分布情況亦無顯著差異。綜合相關循證研究結果顯示, HFmrEF可能并不具有獨特的性別特點，以后仍需開展更多的前瞻性大樣本研究以發現不同年齡段、不同性別患者間的不同發病特點。

2 合并疾病

2.1 心源性疾病

2.1.1 冠狀動脈(簡稱冠脈)病變、擴張型心肌病: 冠脈病變及擴張型心肌病是HF最常見的致病原因，但其在HFmrEF中是否具有獨特性則存在爭議，尚需開展更多研究加以分析。王華等[19]對169家醫院的31 356例患者進行分析發現, HFmrEF、HFrEF、HFpEF的病因、臨床特征及合并癥有所不同，HFmrEF患者組中有冠脈病變、心肌梗死史和接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)者的比率均較HFrEF、HFpEF患者組高。IBRAHIM N E等[7]也發現，與HFrEF或HFpEF患者相比，HFmrEF患者更可能有冠脈病變、陳舊性心肌梗死病史，更可能接受冠脈血運重建。冠脈血運重建方式包括PCI和冠狀動脈旁路移植術(CABG), 多個研究[20-21, 13]一致認為血運重建史在HFmrEF中具有獨特性, BHAMBHANI V等[8]的隊列研究亦表明，既往心肌梗死病史是HFmrEF的臨床預測因素，不同血運重建術均可及時有效地預防HF病情進展，但其對HF患者的影響截然不同。何柳等[22]對中國9家醫院的2 274例患者進行觀察發現, HFmrEF的主要病因前2位是冠心病和高血壓，HFrEF是冠心病和擴張型心肌病，而HFpEF則為冠心病和心臟瓣膜病。因此，冠心病可能并不是獨特的危險因素，相較于其他疾病, HFmrEF中擴心病更具有獨特性，與何顯菁[16]、張新雨[15]研究結果一致。

2.1.2 房顫: 研究[23]表明, HFmrEF患者房顫患病率介于HFpEF患者與HFrEF患者之間。KAPOOR J R等[24]對HF患者進行觀察發現，房顫隨著LVEF的增加反而更為常見。SON M K等[25]研究發現，房顫僅在HFpEF組中與病死率升高有關，在HFrEF組與HFpEF組中，房顫均與卒中風險增大有關，然而HFmrEF組房顫患者的卒中風險與預后呈負相關。相關研究[13, 26]發現，房顫在HFpEF中更具有獨特性。

2.1.3 缺血性心臟病: 國內外多個研究[9, 20, 27]均指出，不同于HFpEF與HFrEF，缺血性心臟病(IHD)是HFmrEF的獨立危險因素。IHD在HFmrEF與HFrEF患者中占比相似，但顯著高于HFpEF, 且IHD在不同亞型HF的轉歸中起著至關重要的作用，最終影響HF患者的預后。IHD病因多樣，臨床對于有IHD病史的HFmrEF患者應注意其病史及復發情況，及時實施積極治療，防止病情進展惡化[28]。

2.2 非心源性疾病

2.2.1 睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS): OSAHS導致的一系列內分泌改變對于心腦血管疾病有很大影響，可能是HFmrEF的危險因素。一項評估OSAHS與心力衰竭特殊關系的研究[18]將HFmrEF患者與HFrEF患者進行對照研究，結果顯示, OSAHS是HFmrEF的主要獨特危險因素之一。?ZLEK B等[13]也認為, OSAHS在HFmrEF患者中更常見。

2.2.2 貧血: 貧血可導致血管痙攣，加重心肌缺血，進而加劇HF，而HF的持續也可進一步加劇貧血，故二者是相互影響的，KAPOOR J R等[24]、張新雨[15]及TAKEI M等[29]研究結果均表明，貧血在HFmrEF中具有獨特性。而SAVARESE G等[30]對4 2985例患者進行觀察，發現貧血是導致HFpEF的因素之一，在一定程度上與HFmrEF發病機制有關，且可能會進一步加重HF和心腎綜合征。何柳等[22]報道，HFmrEF組住院期間合并貧血的比率顯著高于HFrEF組。因此，貧血在不同亞型HF中的獨特性還需進一步研究。

2.2.3 慢性腎功能不全(CKD): CKD的發生發展與HF的發展互為因果，有學者[23]認為CKD對HFmrEF影響最大，患病率更類似于HFrEF，而在HFpEF中則較少，而何柳等[22]報道HFmrEF組有慢性腎臟病病史者比率較HFrEF組更高, L?FMAN I等[31]則指出CKD在HFpEF患者中的發病率更高。因此，臨床對于CKD這一影響因素仍存在較大爭議，還需開展更多的研究來探討其與HF的相關性。

2.2.4 外周動脈疾病: 外周動脈疾病大多是動脈粥樣硬化的繼發改變，ERIKSSON B等[20]和IBRAHIM N E等[7]均認為外周動脈疾病史亦是HFmrEF的獨立危險因素，且HFmrEF患者中外周動脈疾病患者占15.4%[7], 但其具體機制目前尚未闡明。

2.3 檢驗及檢查指標

收縮壓升高、左室舒張末內徑增大、血紅蛋白水平降低、血尿酸水平升高在維持性血液透析(MHD)患者中也是HFmrEF的重要危險因素[32]。不同亞型HF有不同的獨立預測因子，臨床應注重不同亞型HF患者的獨特預后因素，及時預防或處理并發癥。張新雨[15]研究表明，冠心病、貧血為HFmrEF全因死亡的獨立危險因子，一項針對非洲人群的研究[33]指出，年齡、吸煙史、HF癥狀和β受體阻滯劑的使用情況可預測患者病死率。腹部脂肪堆積亦是HFmrEF進展過程中的重要影響因素之一[34], 但仍需進一步研究加以明確。糖化血紅蛋白(HbA1c)升高是HFmrEF患者住院期間病死率增高的獨立危險因素，但不是HFrEF或HFpEF患者的獨立危險因素[35]。

3 治療進展與預后

一項隊列研究[36]結果表明, HFmrEF患者的近期病死率與HFpEF患者相似，但均低于HFrEF患者。而與HFrEF患者(高病死率)和HFpEF患者(高再入院率)相比，HFmrEF患者的預后最好[37]。相關研究[38]指出, HFmrEF的LVEF變異性極大，但LVEF的改變似乎并不會影響患者的生存和預后情況，隨著LVEF的改變，HFmrEF這一亞型變得十分不穩定，極其容易向其他2種亞型HF進行轉換, LVEF增高可能意味著壞死心肌的恢復與重塑，LVEF降低則可能存在HF進展或新缺血事件的發生，因此應采取更為積極的治療措施以改善預后[28]。至于HFmrEF是否會隨著LVEF的改變而改善或維持或惡化，臨床仍需進一步開展研究加以探討。目前，臨床暫無明確有效的治療方案可明顯改善HFmrEF患者的預后，研究[39]多建議從其合并癥及危險因素入手來改善患者癥狀和預后。VERGARO G等[40]研究表明，HFpEF與HFmrEF患者存在神經激素激活情況，因此早期使用神經激素拮抗劑治療不失為一種良好的治療方案。

4 小 結

HFmrEF作為HF亞型之一，其臨床特征、發病機制與HFrEF、HFpEF不一致，一項隊列研究[14]指出，不論是從發病風險還是再入院風險方面評估，HFmrEF并不是一個獨立亞型，不應以LVEF評估其發病率，而需從病理生理、臨床特征及治療方面找尋其獨特的關鍵點。但也有很多研究肯定了這一亞型的獨特性，并單獨對HFmrEF的臨床特點及預后進行研究。目前，關于HFmrEF是否可以劃分為一種在病因、臨床表現以及預后方面均具有獨特性的亞型尚存爭議，臨床仍需開展更多前瞻性隊列研究，找尋其獨特的危險因素，從而進一步研究其發病機制，并歸納其臨床特點。對HFmrEF進一步分組，對不同類型危險人群盡早實施臨床干預，可減少或預防HFmrEF的發生發展，改善患者預后。