腸道菌群與精神分裂癥相關性的研究進展#

潘忠德 鞠培俊 謝雯 張雪瑩△ 朱翠珍

（1. 司法鑒定科學研究院；上海市法醫學重點實驗室司法部司法鑒定重點實驗室；上海市司法鑒定專業技術服務平臺 上海 200061；2. 上海市精神衛生中心；上海交通大學醫學院；上海市重性精神病重點實驗室；上海 201100；3. 安徽醫科大學附屬心理醫院神經癥科；合肥市第四人民醫院神經癥科；安徽省精神衛生防治中心神經癥科；安徽 合肥 230022；4. 安徽醫科大學附屬心理醫院科教科；合肥市第四人民醫院科教科；安徽省精神衛生防治中心科教科；安徽 合肥 230022）

精神分裂癥是一種病因未明的重型精神疾病，人群中發病率約為1%，具有高復發率、高致殘性及高自殺率的特征，以思維、情感、認知功能損害及行為的紊亂為主要癥狀，嚴重影響患者的社會功能[1]。2016年的流行病學調查顯示，中國的精神分裂癥患者人數已達800萬，已經成為全球首位精神疾病負擔大國[2]。目前，精神分裂癥的病因尚未闡明，臨床療效欠佳，且缺乏有效措施控制疾病的發展，造成疾病反復發作，多數患者需要終身服藥。因此當前迫切需要開展精神分裂癥的發病風險研究，及早實施針對病因的干預措施。目前精神分裂癥被認為是一種由遺傳和環境因素共同作用引起的疾病，遺傳因素決定個體的疾病易感性，遺傳因素和環境因素的交互作用決定個體是否發病[3,4]。通過腸道微生物與大腦相互交流的細菌-腸-腦軸機制（Brain microbe gut axis，MGB）已經成為目前的研究熱點之一。腸道微生物與中樞神經系統密切相關，菌群失衡改變腸粘膜，進而通過神經內分泌、免疫、代謝等途徑相互作用，相互影響，形成復雜的網絡聯系，產生不同的行為表型，從而改變腦功能。現有研究顯示，MGB信號傳導的機制十分復雜，尚未完全闡明，因此研究腸道菌群在腸-腦軸中的介導機制對精神分裂癥病因學的探索至關重要，對精神分裂癥的臨床治療具有指導意義。本綜述主要闡述腸道菌群的介導機制在精神分裂癥中的最新研究進展。

1 腸道菌群和神經發育的相關性

研究顯示，人體腸道內寄居著包括細菌、古細菌、真菌和病毒等104個微生物，其中以厚壁菌和擬桿菌為主的細菌占99%[5]。腸道微生物承載的基因比人體多100倍，承載的蛋白質編碼基因數超過人類基因組蛋白編碼基因的100倍[6]。胎兒暴露于母體的微生物產物中，如次級代謝產物、發酵產物、脂多糖和/或肽聚糖，分娩時母體的微生物可以轉移到羊水和胎盤中，加速在胎兒腸道的定植。在大腸桿菌營養缺陷型菌株短暫定植的無菌小鼠分娩期間，母體腸道產生的微生物代謝物可以到達胎兒室，并在產前誘導特定的發育程序。隨著新生兒與外界環境的接觸增多及飲食變化，腸道內微生物種類和數量隨之增加，大約到3歲時，形成相對穩定的類似成人的腸道微生態[7,8]。近年來科學界將目光聚焦于腸道菌群對腦的發育和功能的影響，研究發現，腸道菌群在小鼠的小膠質細胞發育和成熟中發揮核心作用，完整的腸道微生物可調節髓鞘的形成，而無菌小鼠的小膠質細胞發育停滯，并維持在未成熟狀態，且與髓鞘形成相關基因Mag、Mbp、Mobp、Mog和Plp1顯著上調，前額葉皮質髓鞘增厚，干擾腦的正常發育[9]。研究還提示，影響血腦屏障通透性的關鍵緊密連接蛋白Occludin 和 Claudin-5 在無菌小鼠中表達減少，使得血腦屏障對大分子的通透性增加，細菌的菌壁等大分子物質，可以穿過胎盤，到達胎兒大腦，通過增加前腦發育和神經發生的關鍵調節因子Foxg1的表達，誘導額葉皮質神經元的增殖[10-12]。這些研究提示腸道菌群在神經發育中起到至關重要的作用。

2 腸道菌群紊亂與神經精神疾病的研究

MGB是一個復雜的雙向傳導系統，腸道菌群可以通過神經、內分泌、免疫和腸神經系統等多種途徑影響大腦。越來越多的研究表明腸道菌群作為環境因素可能參與多種神經精神疾病的發生，如自閉癥、強迫癥、焦慮癥、抑郁癥、帕金森病、癲癇等疾病[13-16]。當腸道微生物穩態被打破，黏膜屏障完整性被破壞，腸道微生物通過不同方式整合腸道屏障功能做出調整，首先，它通過消耗重要資源和生長因子來防止有害細菌的定植。在腸道微生物群區系水平的改變中，病原微生物有機會定植于腸道上皮并釋放毒素，參與局部免疫并介導炎癥的發生，由補體啟動的免疫反應被激活，一些腸道衍生信號分子進入腦中，向星型膠質細胞和小膠質細胞發出信號,引發次級炎癥免疫反應[17]。其次，基礎實驗發現，在結腸炎模型小鼠中，添加含有乳酸桿菌或雙歧桿菌等益生菌可調整腸道跨膜蛋白Claudin 3的表達，這些跨膜蛋白可以直接增加腸道上皮連接的緊密性和粘液的產生，從而改善腸道屏障的完整性[18]。腸道微生物的產物短鏈脂肪酸和胰高血糖素樣肽-2等能夠增強屏障成分的增殖和功能性營養因子的產生。當腸道粘膜免疫細胞與細菌及其代謝物（如脂多糖）和外源性肽的過度接觸可引起強烈的免疫反應和炎性細胞因子的釋放，甚至一些神經活性代謝物移位后可直接影響中樞神經系統。

最近針對自閉癥譜系障礙的研究發現，患兒腸道糞便或胃腸道活檢樣本厚壁菌水平升高，擬桿菌水平降低，真菌生物多樣性降低，酵母菌和曲霉豐度與健康兒童存在差異，且腸道微生物的免疫調節可能是介導自閉癥的關鍵，而小膠質細胞、星形膠質細胞和外周免疫細胞可能在其中發揮重要作用，激活了多種信號通路[19]。針對抑郁癥的研究發現，類桿菌、副桿菌和大腸桿菌都能表達人體主要的抑制性神經遞質（γ-氨基丁酸）的產生途徑, 類桿菌的相對豐度水平與抑郁癥相關的腦信號呈負相關[20]。研究還發現，癲癇發作的易感性可以通過糞便微生物移植轉移給無菌小鼠，難治性癲癇的替代療法—生酮飲食會影響患者腸道菌群的組成和功能成分[21]。以上研究都揭示，腸道菌群紊亂可能介導了與神經精神疾病發生和發展。

3 腸道菌群異常與精神分裂癥的進展

基礎研究發現，精神分裂癥模型小鼠糞便微生物β多樣性與對照組存在差異性[22]，腸道菌群代謝可以產生多種與精神分裂癥發病機制相關的神經遞質，如乳桿菌和雙歧桿菌產生γ-氨基丁酸，念珠菌、鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌產生5-羥色胺，芽孢桿菌和沙雷氏菌產生多巴胺。Yang Shen等的臨床研究揭示，精神分裂癥患者糞便及血液中特異性微生物群較對照組具有更高的α和β多樣性，在門的水平上，變形菌的豐度顯著增加，在屬的水平上，琥珀弧菌、巨球菌、梭狀芽孢桿菌、克雷伯氏菌和甲烷短桿菌相對豐都顯著升高[23,24]；而布氏桿菌、糞球菌、玫瑰球菌的相對豐度降低。研究還發現，首發精神病患者糞便中乳桿菌科、鹽硫桿菌科、布魯氏菌科和小球菌科的相對比例增加，而細脈菌科比例相對降低，且乳酸菌群數量和精神病性癥狀的嚴重程度呈正相關[25]。含有乳酸菌和雙歧桿菌的益生菌和維生素聯合用于精神分裂癥患者可以顯著改善其臨床癥狀[26]，而使用抗生素可改變腸道菌群區系，增強抗精神病藥物作用[12]，進一步研究發現，慢性重型精神分裂癥患者尸腦標本的基因分型和多態性檢測中顯示，編碼細胞周期D1和D2的基因表達增加，而編碼抑制細胞周期的Kip基因表達減少，膠質祖細胞傾向于保持增殖，OLIG2和ERBB4之間的相互作用以及OLIG2和CNP之間的相互作用都會增加患疾病風險[27]。以上研究均提示腸道菌群的異常與精神分裂癥的發生和發展有著密切的聯系。

4 精神分裂癥腸道菌群研究方法和特異性調節研究進展

隨著精神分裂癥在腸道菌群領域的研究愈加深入，利用腸道微生物改善精神分裂癥患者病情獲得更多期待。目前，在腸道菌群相關研究中，16SrRNA測序具有高度的保守性和特異性，已成為應用最廣泛的病原菌檢測方法。但是16SrRNA的分類精度有限，一般情況下能精確分類到屬（Genus）水平。近年來腸道菌群宏基因組學技術漸漸興起，為更復雜菌群精細分析和功能預測提供可能。宏基因組測序所得信息包括微生物整個遺傳物質的總和，無須分離和培養微生物，直接提取樣本的全部遺傳信息，構建宏基因組文庫或根據rDNA數據庫設計引物，發現不可或難培養的微生物，全面分析微生物的種群結構、功能活性，并且允許在發育過程中詳細跟蹤特定細菌菌株對個體的定植[28,29]。Xu等人首次使用鳥槍法對精神分裂癥患者的腸道菌群進行研究，他們發現谷氨酸合成酶在精神分裂癥患者中更加活躍，且高谷氨酸合成酶活性與腸道IgA水平相關的腸道微生物群分類的改變有關[30]。最近一項基于171個樣本的全宏基因組關聯研究發現，在總共360個宏基因組操作分類單元（Molecular taxon，MOTU）中，83個MOTU在未用藥患者和對照組患者之間的相對豐度存在顯著差異，并且證實與色氨酸代謝相關的MGB參與精神分裂癥的發病機制[29,31]。

隨著這些先進的腸道菌群檢測技術的發展，科學家們聯合“豐度原則”的策略來分析各種腸道微生物的DNA數據，更多腸道微生物的發現以及各個菌落區系之間關系的厘清，人體腸道微生物地圖的全景被描繪，這將顯著提升人們對疾病的理解，為未來科學家通過特異性的增加或刪除某些細菌的精準方式來治療疾病提供了可能。科學家們嘗試了很多的方法去調整和改善腸道菌群，例如，飲食和藥物干預等。但因基因背景、飲食方式及飲食的構成等多種復雜因素的作用，人們很難創建出精準的飲食策略，并能清晰闡明其對宿主微生物影響的因果關系。迄今為止，補充益生菌、益生元和糞便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）干預研究顯示積極結果，例如可以調節神經營養因子、恢復腸道通透性和改變微生物組成等[32]，但支持其改善患者臨床癥狀的研究尚有限，Ryo Okubo等人的實驗證明服用4周的短雙歧桿菌A1可以降低精神分裂癥患者的PANSS評分[33,34]。FMT是一種安全的途徑，未曾有嚴重不良反應的報道，可以完全重組受者的微生物群落，提高益生菌功效，已經被確定為治療難辨梭狀芽胞桿菌感染的標準方法之一[35]，但目前在精神分裂癥患者中進行FMT治療的研究尚少。因此，將腸道菌群應用到精神分裂癥的臨床中未來尚需要更多的研究驗證。就相對豐度而言，人類要到成年后才能形成保持相對穩定比例的成熟的特征性分類群，腸道細菌物種自然組合的形成受兩個主要因素影響，一個是外源宿主的飲食成分（例如植物聚糖），另一個是內源的宿主分泌物（例如相關的聚糖），通過對輸送到腸道的植物聚糖（膳食纖維）的干預去調節成年人類腸道菌群的療法將具有廣闊的應用前景[36]。

5 總結

更深入的了解腸道微生物群，解析不同種類細菌之間的相互作用，根據不同疾病開發出多種個性化療法，可能會為解決精神分裂癥這一世界性難題提供新的探索方向。理想情況下，我們將能夠在腸道系統中添加或刪除特定的細菌，或是將噬菌體改造成特定的抗菌藥物，改善腸道菌群的生存環境，對于對抗細菌感染及免疫狀態特異性調整，特別是在抗生素耐藥性問題日益嚴峻、免疫、神經精神類疾病的治療上提供潛在的靶點，讓更多的患者受益[30]。