早產兒腦損傷治療熱點的研究進展

劉春麗，劉春枝，王 秀，周雅勤，胡亞楠

0 引言

隨著圍生醫學的進步發展，早產兒，特別是極低、超低出生體重兒的存活率顯著提高，但早產兒腦損傷(Brain injury in premature infants，BIPI)是早產兒面臨的最常見的問題之一，其所致的不良神經預后發生率并未隨著早產兒的存活率提高而降低。作為影響早產兒生活質量及遠期預后的重要因素，目前對于BIPI的病因方面的關注熱點仍在圍生期缺氧缺血、感染、血壓、腦血流動力學改變、環境因素刺激等幾個方面，治療上也主要以預防早產及圍生期缺氧、積極控制感染、發展性護理為主。基于對BIPI病因及發生機制的不斷深入研究，越來越多的學者期待應用藥物或其他可行性的治療手段以更好地干預BIPI的預后。本文對目前BIPI治療的若干熱點進行總結，現綜述如下。

1 BIPI的藥物治療

1.1 硫酸鎂(Magnesium sulfate，MgSO4) MgSO4是一種有效保護胎兒的神經系統及降低顱腦損傷的藥物,通過對極低出生體重兒的前瞻流行病學調查結果顯示，預防性給即將分娩的產婦應用MgSO4，可有效減少早產兒顱內出血的發生率[1]。研究表明,孕婦產前預防性應用該藥物治療,可使早產兒腦損傷發生率明顯降低[2]。MgSO4的神經保護是多個作用機制(放松血管平滑肌來調節腦血流；抑制興奮性代謝產物；抑制自由基生成；抑制神經細胞凋亡等)的總和，并不單一起效[3]。有學者在探討MgSO4在炎癥相關和非炎癥相關早產小鼠模型中的神經保護作用實驗中，發現MgSO4的產前治療可減少胎兒小鼠炎癥相關的腦損傷[4]。Daher等學者研究顯示，MgSO4可有效降低早產兒腦癱及運動障礙的發病率[5]。另一項動物實驗研究顯示，大劑量MgSO4可誘導神經發育期的小鼠腦細胞凋亡，尤其在胎兒神經發育期，提示大劑量MgSO4可能對胎兒大腦神經系統發育不利[6]。基于上述研究，加拿大婦產科學會建議對妊娠32周前的先兆早產患者給予MgSO4治療，但治療的時間不建議超過24h[7]。美國婦產科醫師協會和胎兒醫學會把產前應用MgSO4納入早產指南，即對胎齡<32周可能早產的孕婦產前預防性短期應用MgSO4，可對胎兒的神經系統起到保護作用，但對于該藥物合適的用藥劑量與療程仍需進一步研究[8]。自20世紀80年代開始，針對MgSO4的神經保護機制的研究一直在繼續,改善早產和足月嬰兒腦病的長期結局是一個亟待解決的重要問題。大型對照試驗的薈萃分析表明，產婦用MgSO4治療，可降低早產后腦癱和總體運動功能障礙的風險[9]。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南推薦<32周即將早產的孕婦建議使用MgSO4[10]。但目前對MgSO4治療的時間窗、劑量等是否需維持或者重復用藥，仍缺乏可靠的循證醫學證據，還有待進一步研究。

1.2 促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO) 近年來的研究發現，在神經系統和其他臟器中存在EPO的表達，EPO可以通過以下機制保護腦神經系統：抑制興奮性氨基酸毒性作用、抗凋亡作用、促進新生血管的形成、抗氧化作用、抑制NO的合成、促進神經重構作用及使細胞Ca2+內流增加等[11]。高劑量EPO已被證明在新生兒腦損傷的臨床前模型中具有神經保護作用，并且2期臨床試驗表明可能的療效。Sandra等實驗證明[12],從出生后24 h至月經后32周,對極早產兒進行大劑量EPO治療，不會導致嚴重的神經發育障礙或2歲時死亡的風險降低。國內外學者多項臨床表明,EPO的早期干預可以改善早產兒認知發育功能,而沒有影響其他神經發育結局[13-14]。瑞典一位學者研究發現,早產兒頭顱核磁中腦白質損傷評分減少、腦室周圍白質損傷和灰質損傷減輕[15]。此外，雖然多數研究表明EPO治療不會增加ROP風險[16-17]，關于早產兒應用EPO治療的安全性一直存在爭議，且有研究表明，早產兒早期應用EPO可降低輸血發生率，降低新生兒壞死性小腸結腸炎等發病率，也可引起紅細胞增生、高血壓、血液粘滯度增加等潛在不良反應[18]。目前已有動物實驗證實，兩種EPO衍生物，分別是去唾液酸EPO與氨甲酰基EPO，均對顱腦損傷具有神經保護作用，但仍需更多的臨床試驗進一步研究[19]。

1.3 褪黑素(Melatonin) 褪黑素作為一種神經內分泌激素,具有對中樞神經系統較高的親和力的特性，易通過血腦及胎盤屏障。目前國內外大量研究表明[20-22],該激素可通過參與較多生理病理過程(如抗氧化、抗炎和抗凋亡等),在缺血缺氧導致的新生兒腦損傷中發揮神經保護作用，檢測褪黑激素在診斷和評估早產兒腦損傷的嚴重程度方面具有臨床價值。Aly等[23]的一項臨床隨機對照試驗研究證明：HIE患兒血清中的褪黑素和NO濃度均明顯高于健康同齡兒，且采用亞低溫聯合褪黑素治療的患兒相比單一予亞低溫治療的患兒，血清褪黑素含量顯著上升，NO濃度顯著下降，進行約6個月的隨訪過程中，發現亞低溫聯合褪黑素治療的患兒的神經發育基本正常，這也提示了在顱腦損傷的早期，給予新生兒應用褪黑素治療可以有效改善其腦損害。有學者在探討褪黑素對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷(HIBD)的保護作用的研究中，發現褪黑素不僅可以較為明顯地減輕HIBD大鼠腦灰質MAP-2和腦白質MBP的損傷,對大鼠的長期記憶及運動協調能力的提高也有顯著療效，且褪黑激素是一種有效的抗氧化劑，可以保護嬰兒的大腦免受智力低下和腦癱出血后的后果[24-25]。目前針對缺氧缺血性腦損傷早期褪黑素調控治療的研究并未較多深入到臨床，也無褪黑素用于早產兒腦損傷治療應用的研究報道，大部分還是基于動物實驗，但基于該激素對新生兒HIE的作用，推測其于早產兒腦損傷治療中仍有潛力可挖掘，有望成為早產兒顱腦損傷的神經保護新途徑。

1.4 除EPO外的血管神經因子 作為一種生物大分子，其能夠同時影響神經發育和血管內皮細胞增殖，主要的血管神經因子包括血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成素、腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、促紅細胞生成素(EPO)及胰島素樣生長因子1 (Insulin-like growth factor，IGF.1)等。研究證實，若紋狀體、室管膜下區以及胼胝區在缺血狀態下，VEGF水平呈上升趨勢,其可以對神經細胞提供獨立的直接保護作用[26-27]。Bain等[28]進一步的研究發現，小鼠缺氧后的不同時間段內，腦室管膜下神經膠質祖細胞的產生受VEGF-A和VEGF-C的影響不同。此外，有研究發現，IG-1則通過激活磷酯酰肌醇-3激酶(PI，K)-絲氨酸/蘇氨酸激酶通路發揮其神經保護作用，減少蛛網膜下腔出血后神經元凋亡[29]。總之，隨著眾多學者進行的基礎及臨床實驗的深入研究，VEGF將為BIPI的治療提供新的方向。

1.5 膠質細胞源性神經營養因子(Glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF) GDNF在神經系統和人體內多個器官組織均表達轉化生長因子，尤以在腦內分布最多,GDNF通過促進神經細胞再生、抑制谷氨酸興奮毒性、抑制游離基的產生等機制對中樞及外周等多種神經元起到保護[30]。H?ke等學者[31]研究發現，在神經離斷后2 d內,軸突細胞內的GDNF呈上升趨勢，7 d后達高峰，隨后降至最低水平，繼而持續約6個月；另外一項研究顯示，在缺血缺氧后12h的腦皮質及海馬等處，該生長因子開始升高，第3天達高峰，第5天開始恢復[31]；國內外學者[32-35]研究發現，這些研究均提示在缺血缺氧后的神經膠質細胞中GDNF的存在具有保護作用。因此，推測GDNF存在治療早產兒腦白質損傷的潛力，可能成為治療早產兒腦白質損傷的新方法。

1.6 其他藥物 除了上述治療藥物外，還有一些藥物受到了關注，如咪康唑通過促進髓鞘形成保護新生大鼠腦缺氧缺血誘導的白質損傷,并改善大鼠的生長發育情況[36]及抑制興奮性氨基酸毒性作用的PSD-95抑制劑[37]、通過鎮痛作用進行早產兒腦保護的鎮痛藥物芬太尼[38]以及益生菌[39]的輔助作用等。

2 非藥物治療

2.1 少突膠質前體細胞移植 胎齡23～32周是白質發育的高峰期，此階段腦白質中多數為晚期少突膠質前體細胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPCs)，OPCs是少突膠質細胞(Oligodendrocytes,OLs)的幼稚階段，其對氧化應激等損傷具有高度敏感性，因此,早產兒腦損傷多以OPCs丟失造成的腦白質損傷為主要病理損傷類型[40-41]。Chen等[42]在新生大鼠腦室周圍白質損傷模型中進行了鼠源OPCs的側腦室移植，結果表明，移植的OPCs成功整合到了宿主腦組織中。吳成君等[43]也在白質損傷大鼠模型中移植了人源性OPCs，結果發現，OPCs具有良好的成髓鞘作用。Yuen等[44]發現，OPCs中的缺氧誘導因子可通過刺激內皮細胞增殖，促進中樞神經系統血管生成,血腦屏障的血管也由此得到修復。Seo等[45]發現，OPCs通過激活TGF-β信號通路促進緊密結合蛋白的表達，并降低血腦屏障的通透性，從而保護血腦屏障的完整性。在腦白質損傷模型中觀察到，移植的OPCs可刺激損傷側海馬齒狀回及腦室下區的神經干細胞發生內源性增生，并且明顯降低了神經元的凋亡[46]。OPCs移植在早產腦白質損傷模型中的實驗研究顯示，移植后腦白質損傷得到修復、髓鞘形成增加、神經元凋亡減少，實驗動物的學習及記憶能力有所改善[42-43,47]。基于目前研究，不難發現，OPCs具有可分泌各種活性因子參與神經功能的修復的特點，其在移植方面具有很大前景，但安全性及治療機制、劑量、途徑、移植時間以及移植對象的選擇等問題還有待進一步研究。

2.2 人臍帶間充質干細胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cell，HUC-MSC)治療 近年來，隨著干細胞研究的深入，其在治療未成熟神經系統疾病方面也有所進展，特別是利用HUC-MSC移植來治療神經系統疾病。HUC-MSC由中胚層和外胚層發育而來，存在于華通氏膠(Wharton′s jelly)和血管周圍組織中。在生理環境或體外特定條件下，可以向多種組織和細胞分化，如骨、軟骨、肌肉、脂肪、神經及神經膠質細胞、肝、心肌、韌帶、內皮細胞等。HUC-MSC具有如下優點：取材容易、無創傷，并且來源廣泛；免疫原性低，可在不同個體間移植；不受年齡、性別等因素的限制；無病毒污染及后天疾病傳染的危險；不會涉及倫理、組織配型等問題，因此受到了諸多關注。目前研究證明其具備神經細胞替代作用、營養與激活作用、促進新生血管生成、免疫調節等作用[48]。

2.3 氙氣的神經保護作用 近期研究表明，惰性氣體氙氣可通過抗凋亡機制起到神經保護作用[49]。在缺血和缺氧情況下，惰性氣體的吸入，如在臨床上可實現治療劑量的氙氣，神經保護作用可達到80%[50]。目前惰性氣體在成人腦損傷中的研究較多，兒童尤其是新生兒中較少，國內姜紅團隊[51]的研究顯示,早期氙氣吸入可抑制pre-OLs的脫髓鞘化作用，有效減輕缺氧缺血及炎性因子對神經細胞線粒體穩定狀態的破壞，從而達到神經保護作用。氙氣治療新生兒腦白質損傷的研究尚少，且均處于動物實驗階段，其安全性、劑量及治療時機等問題需深入研究以準確評價[52]。

本文所綜述的研究熱點多處于動物實驗研究和臨床研究階段，且國內尚缺乏大樣本多中心隨機對照研究。產前預防性應用硫酸鎂及產后及時EPO治療是目前得到最多肯定的研究熱點，但仍需更多證據支持方可臨床推廣。故建議早產兒腦損傷的治療仍以預防為主，盡量避免早產，預防并積極治療感染，減少血壓及腦血流波動，減少缺氧缺血發生，合理應用支持治療等。