超高齡住院患者肺部感染常見病原菌及其耐藥性分析

張毅斐,楊 萍*,武元赫

0 引言

隨著生活水平的提高和醫學水平的進步,人口老齡化問題日趨嚴重。由于營養狀態差,生理功能退化,抵抗力低下,罹患多種疾病等原因[1],老年患者病情復雜程度及死亡率均明顯高于其他年齡組,為臨床治療帶來很大難度。而肺部感染又是老年患者入院及死亡的首位原因。因此，針對老年人的抗感染藥物的選擇尤為重要。本研究中對超高齡(≥90歲)肺內感染患者的常見病原菌進行檢測,結合藥敏結果制定抗感染方案,對提高療效具有一定指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年12月,遼寧省金秋醫院老年醫學科收治的肺部感染住院患者(年齡≥90歲)陽性痰培養標本173例。患者年齡90～102歲。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集 患者使用抗生素前留取痰標本送檢。可自行留痰者,囑其取出假牙,冷開水漱口后用力咳出氣管深處的痰液(避免混有唾液及鼻涕),吐至寬口無菌加蓋容器;無法咳痰或不合作者,叩背幫助痰液排出,無菌吸痰法將痰吸入痰盒,加蓋送檢。接受呼吸機輔助通氣患者,可支氣管留取下呼吸道標本。標本合格后,不添加防腐劑立即送檢。

1.2.2 細菌學鑒定及藥敏實驗 首先從痰液中選擇單個菌落進行培養,然后采用全自動細菌鑒定系統對優勢菌進行鑒定。采用法國梅里埃AMS-30型全自動細菌鑒定藥敏分析系統進行藥敏試驗。藥敏試驗采用美國臨床實驗室標準化委員會(CLSI)推薦的紙片擴散法(Kirby-Bauer),結果按照CLSI-M100的藥敏判定折點進行耐藥性的判讀。結果包括敏感、中介和耐藥。耐藥率=(中介+耐藥)/(敏感+中介+耐藥)。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20．0軟件對所得試驗數據進行統計學分析,計量資料進行t檢驗,計數資料進行χ2檢驗,P<0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌構成 分離出的173株病原菌中,革蘭陰性桿菌155例,占89.60%。其中以不發酵糖革蘭陰性桿菌占比最高,最多見者為銅綠假單胞菌,占56.07%,其次為鮑曼不動桿菌,占15.61%,嗜麥芽窄食單胞菌占2.89%。腸桿菌科革蘭陰性桿菌中包括肺炎克雷伯菌10.98%,大腸埃希菌、陰溝桿菌屬等。革蘭陽性菌中表皮葡萄球菌占首位(4.05%)。共分離出真菌7例,占4.05%。真菌則以白色念珠菌為主,非白色念珠菌依次為光滑、熱帶念珠菌。見表1。

2.2 病原菌耐藥現狀 革蘭陰性桿菌中銅綠假單胞菌對頭孢噻肟/克拉維酸鉀、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦耐藥率已達100%,對頭孢曲松、頭孢唑林、呋喃妥因、頭孢西丁、頭孢噻肟及頭孢呋辛的耐藥率均在90%以上,對碳青霉烯耐藥率約為40%左右,對比2017年CHINET中國細菌耐藥性監測數據，亞胺培南、美羅培南占23.6%和20.9%,明顯升高。喹諾酮類耐藥率在45%左右,阿米卡星敏感率95%以上。鮑曼不動桿菌對β-內酰胺類等多種抗生素耐藥率均達到90%以上,對氨基糖苷類耐藥率在7%～40%,替加環素敏感性為100%。肺炎克雷伯桿菌對常用β-內酰胺類、碳青霉烯類抗生素的耐藥率較銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌兩者均低。表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌對頭孢類抗生素、青霉素類等基本耐藥,對達托霉素、萬古霉素、利奈唑胺及喹努普汀/達福普汀敏感性均為100%。真菌的感染率較前升高,但對5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑敏感率均為100%。見表2、表3。

表1 病原菌分布及百分比

3 討論

3.1 革蘭陰性桿菌是本院老年醫學科病房肺部感染的主要致病菌[2],其中以不發酵糖革蘭陰性桿菌占比最高。對比2017年CHINET中國細菌耐藥性監測結果[3],革蘭陰性桿菌占比70.8%,本研究占比89.60%,升高約20%,考慮CHINET中國細菌耐藥性監測對象為綜合性醫院29家和兒童醫院5家,調查人群年輕化,但本研究與褚月嬌等[4]的研究對象一致,均為同一地區老年呼吸道感染人群。本研究顯示，銅綠假單胞菌所占比例上升最快,占56.07%。我國醫院獲得性肺炎(HAP)/呼吸機相關性肺炎(VAP)多中心流行病學調查顯示,前3位的病原菌分別是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌。但在65歲以上老年患者組,銅綠假單胞菌位居第一[5],與本研究相符。故對于超高齡肺部感染患者等待藥敏結果回報過程中,可首先考慮革蘭陰性桿菌感染，進行經驗性治療。

表2 主要革蘭陰性桿菌耐藥率(%)

表3 主要革蘭陽性桿菌耐藥率(%)

革蘭陰性桿菌中銅綠假單胞菌超過50%。關于銅綠假單胞菌肺炎的治療,IDSA及ATS的指南均推薦聯合用藥,對比單藥治療可明顯降低患者病死率[6]。推薦治療方案包括:①抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類+氨基糖苷類/抗銅綠假單胞菌喹諾酮類;②抗銅綠假單胞菌喹諾酮類+氨基糖苷類;③雙β-內酰胺類藥物治療;④尤其是對碳青霉烯類耐藥的泛耐藥銅綠假單胞菌,國外研究建議在聯合用藥基礎上疊加多黏菌素[7]。結合本院藥敏結果,β-內酰胺類可選擇頭孢他定、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦及碳青霉烯類(其中抗銅綠活性:美羅培南>比阿培南>亞胺培南)。

氨基糖苷類藥物敏感率高,但耳毒性和腎毒性限制了在老年人群中的應用,靜脈用藥不建議超過1周,可同時加用磷霉素,不僅能提高氨基糖苷類藥物滅菌能力[8],還能減輕氨基糖苷類藥物的耳毒性和腎毒性[9]。國外有研究表明，可霧化吸入該類藥物，以增加肺部藥物濃度,同時減少其他部位濃度，從而降低不良反應的發生率[10]。

抗銅綠假單胞菌喹諾酮類中,對比第二代環丙沙星、第三代左氧氟沙星及第四代莫西沙星,莫西沙星以半衰期長、肺內組織濃度高、抗菌譜廣、強大的滅菌能力等優勢[11],在治療選擇上更為推薦。多黏菌素由于腎毒性問題被安全性更高的抗菌藥物所取代,但近年來隨著對碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌日益嚴峻,可選擇抗菌藥物有限,治療上重新開始選擇多黏菌素。主要包括多黏菌素B及多黏菌素E。腎功能不全、血液透析或發生腎毒性時,多黏菌素B均無需調整劑量,多黏菌素E則需根據腎功能調整劑量或停藥。肺部感染中,多黏菌素不建議單獨給藥,對于多重耐藥菌,在靜脈應用其他抗菌藥物時，聯合多黏菌素霧化吸入;對于泛耐藥菌,建議多黏菌素靜脈聯合霧化吸入治療[12]。Abdellatif等[13]在同時靜脈應用亞胺培南基礎上,對比霧化吸入和靜脈注射多黏菌素E的療效,兩組治愈率差異無統計學意義,但霧化吸入組腎毒性發生率顯著降低。考慮超高齡老人腎功能均有生理性退化,如必須選擇該類藥物，推薦霧化吸入,避免靜脈應用。

鮑曼不動桿菌,因其強大的耐藥性引發全世界流行,肺部是最常見的院內感染器官,是醫院獲得性肺炎及呼吸機相關肺炎重要的致病菌之一。但鮑曼不動桿菌的定植狀態較高,尤其是呼吸道分泌物,部分陽性報告可能并不代表存在鮑曼不動桿菌感染。因此,國內外指南均提示謹慎選擇是否對鮑曼不動桿菌陽性進行治療。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦,兩藥聯合的方案有:①以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎+米諾環素(或多西環素)、多黏菌素E、氨基糖苷類、碳青霉烯類;②以多黏菌素E為基礎+含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類;③以替加環素為基礎+含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類、多黏菌素E、喹諾酮類、氨基糖苷類。三藥聯合方案有:含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)+多西環素+碳青霉烯類、亞胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等。對于碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌,常用多黏菌素+舒巴坦及其復合制劑/替加環素/氨基糖苷類聯合方案[14]。

3.2 革蘭陽性球菌 典型的球菌感染減少,本研究未見肺炎鏈球菌標本,金黃色葡萄球菌居第2位,但表皮葡萄球菌位居第一。表皮葡萄球菌是滋生于人體的皮膚、陰道等部位表皮上的一種正常細菌,但在超高齡患者中,鎖骨下穿刺、PICC、CRRT、氣管插管、氣管切開連接呼吸機輔助通氣等有創操作明顯增加,當機體免疫力低下時,條件致病菌可轉化為致病菌。但凝固酶陰性葡萄球菌在呼吸系統感染中的致病性存在爭議,需結合臨床具體情況決定是否治療[15]。

革蘭陽性球菌的治療主要是針對金黃色葡萄球菌,常用藥物包括萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素、喹努普汀/達福普汀。達托霉素由于在肺表面滅活,肺部感染效果欠佳。喹努普汀/達福普汀禁用于肝腎功能不全患者,且療效弱于萬古霉素,故很少選用。萬古霉素、利奈唑胺在呼吸系統疾病中仍是一線用藥,兩者藥敏結果均敏感。萬古霉素一直作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的標準治療,但在臨床治療中,其失敗率超過40%[16]。多項回顧性分析顯示,治療失敗與血藥濃度相關性較弱,老年患者由于多器官功能衰退合并感染,劑量多有減量,無法達到足量足療程,血藥濃度更不容易達標,可在密切觀察腎功能及血藥濃度變化的情況下選用萬古霉素。利奈唑胺在肺泡組織液中濃度較高,在血小板計數正常情況下,尤其是合并腎功能不全時可作為首選,心功能欠佳患者可實施序貫治療[17]。

3.3 真菌 真菌感染是老年患者肺部感染的并發癥之一[18],超高齡老年患者往往多病共存,多合并冠心病、糖尿病、腎功能不全等,長期應用抗生素,機體菌群失調,呼吸系統疾病發病急性期常常聯合應用糖皮質激素,均會減弱對真菌的吞噬能力,加大真菌感染幾率。此外,部分真菌感染可能與標本本身污染有關,以上因素造成真菌在病原菌中所占比例相對增高。真菌感染的早期診斷有很大難度[19],尤其超高齡患者臨床表現特異性差,很難與原發病進行有效區分。目前,常用的抗真菌藥包括三唑類、多烯類、棘白菌素類。棘白菌素是最新型的抗真菌藥,主要包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。棘白菌素類是廣譜抗真菌藥物,根據半衰期1次/d給藥,減少心臟負擔,在肝功能異常(只有卡泊芬凈在中度肝功能不全時需調量至35 mg/d)、腎功能不全患者治療時無需減量,血液透析后無需補量,以其良好的藥代動力學及安全性逐漸替代傳統的抗真菌藥[20]。2016年美國傳染病協會治療念珠菌病的臨床實踐指南提出，棘白菌素可作為重癥監護病房中疑似念珠菌病的經驗性治療的首選藥物[21]。念珠菌感染的延遲治療會對真菌感染治療增加難度,多項對照研究表明,對于疑似肺部真菌感染的老年患者,早期搶先治療,與等待細菌培養結果回報后進行治療相比,能有效改善預后,減少多器官功能衰竭的發生[22-23],可供臨床借鑒。

臨床中痰培養極易受口腔、氣管插管等部位定植菌的污染,檢出率高于真實水平,即使是細菌定量培養也無法判斷陽性結果是否具有致病性。用藥前應綜合分析3個方面:①老年患者長期反復住院,結合既往病史、基礎用藥、免疫狀態和新發臨床表現;②結合影像學、各項感染指標[CRP、PCT、(1,3)-β-D-葡聚糖]、留取痰液標本性狀、細菌涂片與培養結果是否一致等綜合分析;③治療方面,根據近期使用抗菌藥物種類、病情改善情況及致病危險因素情況調整用藥。