玻色因的合成方法改進

王長斌，陳建英，孔 霞

（1. 山東省藥學科學院，山東 濟南 250101；2. 魯南厚普制藥有限公司，山東 臨沂 276003）

玻色因（Pro-Xylane），化學名為羥丙基四氫吡喃三醇（CAS號439685-79-7），是一種具有抗衰老活性的木糖衍生物，常用于化妝品中。研究證明，玻色因可直接影響皮膚三層結構中的細胞外基質，影響糖胺聚糖（GAG）的分泌，促進皮膚中GAG的合成，改善真皮與表皮間的黏合度，促進受損組織的再生，幫助維持真皮的彈性，可有效地保持皮膚緊致細膩，延緩皮膚的衰老。目前，生產玻色因的方法主要有兩種，一種是生物合成方法[1-2]，酶的選擇有一定難度，其收率可能低于化學合成法，反應過程中可能會引入酶蛋白，產生一定的生物膠體。另一種方法是化學合成法，國內外僅有少量的文獻公開了化學合成玻色因的方法。Cavezza等[3]以木糖為原料，在堿性條件下，與乙酰丙酮縮合反應12 h，經強酸性陽離子交換樹脂酸化，再用硼氫化物對羰基還原反應12 h，合成玻色因。因反應條件環保低毒，是綠色化學被應用到化妝品的第一個成功范例。Philippe等[4]于2014年以木糖為原料，在碳酸氫鈉作用下，與乙酰丙酮進行縮合反應，轉換為 C-糖苷，再用重金屬催化劑Ru/C對羰基還原，合成玻色因。黃冬婷等[5]對此路線進行了改進，第一步是以木糖為原料，采用強堿性陰離子樹脂代替了普通的無機堿，第二步再用硼氫化鈉對羰基進行還原，合成玻色因。由于這兩步反應的產物均采用了柱層析純化，操作復雜，工業化放大有一定難度。

本文在上述化學合成基礎上，對反應條件進行了優化。以木糖為原料，在強堿性條件下，與乙酰丙酮縮合反應1 h，經鹽酸酸化，乙醇處理得到中間體；再采用了較為溫和的三乙酰氧基硼氫化鈉對羰基還原5 h，2 mol/L鹽酸處理，乙酸乙酯萃取，得到玻色因。兩步化學反應時間短，各反應物料常見，整個實驗過程簡單，易操作。

1 合成路線

優化后的合成路線見圖1。

圖1 玻色因的合成路線

2 儀器與材料

2.1 儀器

INOVA-300核磁共振波譜儀（美國Varian，內標TMS）；4000 Qtrap質譜儀（美國AB）。

2.2 藥品與試劑

D-木糖（阿拉丁試劑）；乙酰丙酮（上海國藥試劑）；三乙酰氧基硼氫化鈉（阿拉丁試劑）；其余試劑為分析純。

3 方法與結果

3.1 1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮（中間體）的合成

向500 ml四口瓶中加入氫氧化鉀（6.7 g，0.12 mol）和水（130 ml），攪拌至溶解，加入D-木糖（15.0 g，0.1 mol），溶解后，再加入乙酰丙酮（12.0 g，0.12 mol），升溫至80 ℃，繼續反應1 h，反應液用TLC檢測至D-木糖基本消失（GF254硅膠板，展開劑為二氯甲烷:甲醇=4:1，20 %硫酸乙醇溶液顯色），反應結束。用2 mol/L鹽酸調pH至中性，旋蒸除去溶劑和低沸物，余下黏稠物用200 ml乙醇溶解，濾除未溶物，旋干，得到淺黃色油狀物，即為中間體1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮，收率＞90 %。ESI-MSm/z：213.07378[M+Na]+。

3.2 玻色因的合成

向500 ml四口瓶中加入1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮（17.1 g，0.09 mol）和無水乙醇（250 ml），在0～5 ℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉（25.4 g，0.12 mol），攪拌反應5 h，反應液用TLC檢測至中間體基本消失（GF254硅膠板，展開劑為二氯甲烷:甲醇=3:1，20 %硫酸乙醇溶液顯色），反應結束。緩慢滴加2 mol/L鹽酸，調pH至中性。加入乙酸乙酯萃取分液，有機相旋干，得無色至微黃色液體，即為玻色因，收率＞80 %。ESI-MSm/z：215.08780[M+Na]+，1H NMR（300 MHz，D2O）δ：3.95（m，1H）；3.82（m，1H）；3.46（m，1H）；3.33～3.04（m，4H）；1.81（m，1H）；1.55（m，1H）；1.08（s，3H）。

4 結論

本文以常見的D-木糖為起始原料，在堿性條件下與乙酰丙酮反應，將半縮醛羥基取代為C-糖苷，合成1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮。再用三乙酰氧基硼氫化鈉將羰基還原為羥基，經兩步反應即得玻色因，并通過TLC對實驗過程進行監控，用TLC、高分辨MS和1H NMR對其結構進行確證。采用了反應較為溫和的三乙酰氧基硼氫化鈉替代硼氫化鈉，5 h即可將羰基還原為羥基。其后處理用2 mol/L鹽酸對其進行分解，不會產生大量氫氣，降低了生產的危險系數。總之，該工藝的各物料常見易得，價格便宜，反應時間短，操作簡單易行，適合工業化生產。