一例肺結節病誤診為肺結核患者的臨床分析

李廷東 李文全

結節病(sarcoidosis)是一種原因不明的、以非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫為病理特征的系統性肉芽腫性疾病。該病幾乎可以累及全身各個器官,但以肺部及胸內淋巴結最易受累,其次是皮膚和眼部[1]。結節病的發病機制是CD4+T淋巴細胞和活化的巨噬細胞在受累及的器官中聚集，導致肉芽腫的形成。未知的抗原被活化的巨噬細胞加工后誘導T細胞和巨噬細胞調節的免疫反應，釋放出廣泛的介質，包括與疾病相關的細胞因子、趨化因子和氧自由基[2]。筆者報告1例無癥狀體檢發現肺部病變的青年男性患者，最后診斷為肺結節病的就診治療經過，以提高對該病的認識，減少對類似疾病的誤診和誤治。

一、臨床資料

患者，男，28歲，本地食品公司倉庫保管員。因2018年7月體檢胸部X線攝影(簡稱“胸片”)發現異常就診。患者無咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀，淺表淋巴結未觸及腫大，肺部未聞及干濕性啰音。既往史：患者曾于2017年7月2日因發熱2 d就診于宜賓市第二人民醫院心內科，門診診斷為上呼吸道感染，給予頭孢泊肟酯行抗感染治療后好轉。隨后于2017年10月 18日因發生右手腕皮膚不規則片狀紅斑就診于皮膚科，診斷為濕疹樣皮疹，給予依巴斯汀及維生素C抗過敏治療后好轉。否認粉塵接觸史、肺結核病史及家族遺傳病史。輔助檢查：2018年7月15日門診查血常規顯示，白細胞4.11×109/L,中性粒細胞百分比0.61，血紅蛋白162 g/L，血小板157×109/L。呼吸道病原菌抗體11聯檢[甲乙型流行性感冒(簡稱“流感”)、副流感3重亞型病毒IgM抗體，腺病毒、呼吸道合胞病毒IgM抗體，嗜肺軍團菌、肺炎支原體、Q熱立克次體IgM抗體]均為陰性。尿分析白細胞、紅細胞、尿蛋白、病理管型均無異常。患者因胸片所示病灶診斷不明確，于2018年7月20日進一步行胸部CT檢查(圖1，2)，顯示雙肺散在分布斑片結節、條索狀影，雙肺門淋巴結腫大。

患者結核菌素皮膚試驗(PPD試驗)陰性，γ干擾素釋放試驗(IGRA)陰性，痰涂片抗酸桿菌檢查、痰GeneXpert MTB/RIF(簡稱“GeneXpert”)檢測均為陰性。暫時考慮肺部感染，先后給予頭孢泊肟酯抗感染治療1周、頭孢地尼抗感染治療2周后行胸部CT復查，較前無明顯變化。患者拒絕行電子纖維支氣管鏡檢查，為排除肺炎支原體等特殊病原體感染，隨后更換為莫西沙星(0.4 g，口服，每日1次)治療2周后復查胸部CT，病灶仍然無明顯吸收好轉。2018年8月 9日經溝通后患者同意行電子纖維支氣管鏡檢查，結果顯示：左支氣管下壁黏膜稍隆起，管腔稍狹窄。支氣管鏡肺泡灌洗液(BALF)GeneXpert檢測陰性，非結核分枝桿菌DNA檢測陰性，細菌及真菌培養陰性，細胞學檢查未見異型細胞，患者未做血清血管緊張素轉化酶(sACE)檢測。經上述檢查未明確病因，患者不愿意轉上級醫院進一步檢查治療，考慮不能完全排除結核病可能性，與患者溝通后同意進行診斷性抗結核藥品治療，給予抗結核藥品復合制劑(FDC)治療2個月后觀察。抗結核藥品治療2個月后，于2018年10月25日行胸部CT復查，與2018年8月28日CT檢查比較，肺部病灶及雙肺門淋巴結腫大無明顯吸收好轉。具體見圖3～6。

抗結核治療無效后建議患者轉四川大學華西醫院進一步診治。患者于2018年10月31日入住四川大學華西醫院呼吸及危重癥科，胸部CT增強掃描+高分辨率CT薄層掃描顯示雙肺散在結節、斑片狀影，雙側肺門及縱隔淋巴結增大，報告未提及淋巴結是否有強化。電子纖維支氣管鏡檢查結果為各級支氣管未見異常。BALF細菌培養陰性，真菌培養見較少的白色念珠菌，半乳甘露聚糖(GM)試驗0.57 μg/L(正常值<0.5 μg/L)；再行經支氣管鏡超聲引導下針吸活檢(EBUS-TBNA)(縱隔4R、7組淋巴結)送液基細胞學涂片(巴氏染色法)病理學檢查，診斷為肉芽腫性炎。TB-PCR檢查、過碘酸雪夫(PAS)染色、六胺銀特殊染色均陰性。結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)結果陰性。 2018年11月13日四川大學華西醫院出院診斷：雙肺結節待診，感染？結核？出院后給予口服伏立康唑15 d后行胸部CT復查，結果顯示較前無明顯變化，隨后停用改為異煙肼(H)+利福平(R)+乙胺丁醇(E)+左氧氟沙星(Lfx)方案抗結核藥品治療4個月后行胸部CT復查，發現較前病灶有所增加。四川大學華西醫院建議停用抗結核藥品后進行密切觀察，6個月后患者于2019年10月27日到四川大學華西醫院行胸部CT復查，病灶較2019年3月30日增加，具體見圖7～10。治療及觀察期間患者始終沒有任何癥狀，食欲正常、體質量無下降。

圖1～2 患者，男，28歲，因體檢胸片發現異常就診。2018年7月20日胸部CT掃描顯示肺尖病變主要呈條索狀、纖維增殖表現，雙肺散在分布斑片結節狀影，以雙上中肺為主；同時顯示雙肺門對稱性的淋巴結腫大(箭示) 圖3～4 2018年8月28日患者行胸部CT掃描，顯示雙肺散在斑片、結節狀及成簇微小結節狀影，縱隔和雙側肺門淋巴腫大 圖5～6 2018年10月25日患者行胸部CT掃描，顯示雙肺病灶及縱隔淋巴結腫大較前無明顯變化(箭示) 圖7～8 2019年3月30日患者行胸部CT檢查，顯示雙肺散在肺部斑片、條索狀影 圖9～10 2019年10月27日患者行胸部CT檢查，顯示肺部斑片、條索狀影較前增加(箭示) 圖11 肺穿刺活檢組織病理學檢查(HE ×200)，結果報告為：致密肉芽腫炎，未見壞死 圖12～13 2020年4月5日患者行胸部CT：右上肺殘留少量纖維化灶，左上肺原有的斑片病變完全吸收(箭示)

2019年11月12日患者再次入住四川大學華西醫院呼吸及危重癥科，血白細胞6.09×109/L，血小板223×109/L，血紅蛋白172 g/L。自身抗體譜、補體C3、C4正常。免疫全套：IgG4亞型2.67 g/L(正常值<1.35 g/L)，IgE 0.77 μg/L(正常值0.048～0.480 μg/L)。再次電子纖維支氣管鏡BALF檢查：細菌、真菌、細胞學、GM試驗均為陰性。2019年11月19日進一步行肺穿刺活檢組織病理學檢查(圖11)，結果報告為：致密肉芽腫炎，未見壞死。特殊染色檢查：抗酸染色、PAS、六胺銀染色均為陰性，考慮增殖型結核或結節病。

根據患者試驗性抗結核藥品治療無效，遂考慮肺結節病可能性大。于2019年11月20日給予糖皮質激素強的松40 mg 口服，每日1次(起始劑量按照強的松0.5 mg·kg-1·d-1)治療，共服用了4個多月。建議出院1個月后行胸部CT復查，但患者因新冠肺炎疫情影響推遲至2020年4月 5日在宜賓市第二人民醫院行胸部CT復查(圖12～13)；此時患者已服用強的松5個多月，與糖皮質激素治療前的2019年10月27日胸部CT比較：雙肺散在斑片、結節狀及成簇微小結節狀影大部分吸收，殘留少許纖維化灶，縱隔及雙肺門淋巴結較前明顯縮小。

患者肺部病變先后經抗細菌、抗真菌、抗結核治療無效，結核病的免疫學和病原學均為陰性，自身抗體譜陰性，電子纖維支氣管鏡BALF及EBUS-TBNA均未發現腫瘤細胞，因此基本排除了肺部細菌、真菌、結核等感染性疾病及自身免疫性、腫瘤性非感染性疾病。肺穿刺組織病理學符合肺結節病表現。患者經糖皮質激素治療有效，符合結節病的診斷標準[3]：(1)臨床和放射學表現相符；(2)非干酪樣肉芽腫的病理學證據；(3)排除其他具有相似發現的疾病，例如感染或惡性腫瘤，故患者肺結節病的診斷成立。建議繼續采用強的松治療并逐漸減量(每周減量5 mg)并維持劑量每天7.5 mg， 連續用藥6個月以上。

治療過程中患者又分別于2020年5月24日及7月27日到四川大學華西醫院復查。2020年7月27日胸部CT掃描顯示，雙肺散在少許小結節及細條索狀影，較2020年5月24日略吸收減少；但是雙肺門淋巴結增多、增大無明顯變化。考慮與復查時間間隔較短，以及殘留病灶已經很少有關；建議繼續口服強的松7.5 mg(每天1次)，治療3個月后再進行胸部CT復查。

討 論

肺結節病患者的呼吸系統臨床表現缺乏特異性，且部分結節病患者以肺外組織/器官受累為主要臨床表現，故胸部受累經常被忽視。咳嗽、呼吸困難和喘息是其常見的呼吸系統癥狀，但只有不到1/2的結節病患者有呼吸道癥狀，不常見的癥狀包括胸痛和全身不適，咯血很少見。疲勞、體質量減輕、關節痛和發熱等癥狀可單獨出現或與呼吸道癥狀伴隨出現[4]，杵狀指、爆裂音等體征罕見。肺結節病的嚴重程度變化范圍很大，從偶然影像學檢查表現異常而發現的無癥狀患者至難以治療的慢性進行性疾病[5]。肺結節病胸部CT檢查常表現為縱隔及肺門淋巴結腫大，典型表現為雙側肺門對稱性腫大淋巴結，可伴有肺內網狀、結節狀或片狀陰影。本例患者胸部CT掃描顯示雙肺門淋巴結腫大伴雙肺結節狀影，屬于肺結節病Ⅱ期[6]，Ⅱ期肺結節病有40%～70%的自發緩解率，可不予治療；但患者肺部結節病灶未自行緩解且胸部CT(2019年10月27日)掃描顯示病灶較前(2019年3月30日)進展，故給予糖皮質激素治療是符合治療指征的[7]。

本例患者診斷的難點和誤區在于：(1)患者為青年男性，無癥狀。體檢時胸片檢查發現異常而就診，容易首先考慮無癥狀的亞臨床肺結核，雖然經病原學、免疫學檢查未查到結核病的依據，但是結核病專科醫生往往難以跳出專科狹隘的臨床思維而考慮其他診斷。(2) 結節病的病理學檢查無特異性，需要結合臨床排除其他病理學相類似的疾病(如感染性疾病、塵肺病)，這就決定了大多數的結節病患者都需要經過診斷性的抗感染藥品治療以排除感染性疾病，特別是結核菌素皮膚試驗或者γ干擾素釋放試驗陽性的患者，常需要進行診斷性抗結核藥品治療觀察，所以整個診療過程會相對比較漫長，也需要患者的理解和配合。(3)該例患者檢查過程中一些陽性結果也會干擾診斷，比如患者肺泡灌洗液培養出較少量的念珠菌、GM試驗值和IgE檢測均有輕度增高，不能排除真菌感染，故需要行抗真菌治療同時觀察病灶是否有吸收。(4)纖維支氣管鏡及肺穿刺病理活檢屬于有創檢查，患者在無臨床癥狀的情況下最初難以接受，并且經支氣管鏡超聲引導下針吸活檢在大多數基層醫院沒有開展，費用也較高。同時結節病對實驗室檢查及病理診斷的技術要求較高，所以在基層醫院往往診斷困難。

肺結節病應主要與以下疾病鑒別：(1)縱隔淋巴結結核(原發綜合征)。該病主要發生在兒童及青少年，有低熱、盜汗、體質量下降的結核中毒癥狀，多數是單側肺門淋巴結腫大，可伴有肺部結核病灶，PPD試驗陽性，胸部增強CT掃描可見淋巴結環狀強化，淋巴結穿刺活檢可見肉芽腫伴有干酪樣壞死，病理檢查標本可查到抗酸桿菌或TB-DNA檢測陽性。肺結節病的腫大淋巴結CT增強掃描呈中度以上強化，結節密度均勻一致，邊界清楚，不出現融合。此外，約1/2的患者會出現淋巴結鈣化，但結節病的鈣化灶明顯偏大，且以雙側鈣化改變為主[8]。(2)淋巴瘤。該病常有發熱、盜汗、消瘦、淺表淋巴結腫大癥狀，胸部CT增強掃描淋巴瘤以均勻低度強化為主，轉移瘤則以均勻中度強化為主[9]，病理活檢可見腫瘤性淋巴細胞。(3)肺門轉移性腫瘤。該病可查到肺外原發腫瘤的影像學表現，相關的腫瘤標志物明顯升高，穿刺病理活檢可見腫瘤細胞。 (4)免疫相關性疾病。如：SLE、血管炎、IgG4-RD，上述疾病除了各自的臨床表現外，尚有自身抗體譜陽性、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陽性、血清IgG4 水平升高等檢查異常。結節病是一種病因不明的全身性疾病，其特征在于任何器官(最常見的是肺和胸腔內淋巴結)均存在非干酪樣肉芽腫。對于出現任何無法解釋的咳嗽、呼吸急促及乏力、消瘦等非特異性癥狀的年輕或中年成年人，都應懷疑結節病。因為最初的表現可能會有所不同，許多患者沒有癥狀，并且沒有單一可靠的診斷方法。一項Meta分析顯示通過BALF做CD4+/CD8+比值檢查與其他診斷方法結合有助于肺結節病的診斷，檢測的敏感度為70%，特異度為83%[10]；治療過程中通過監測復查血淋巴細胞亞群水平,也有助于全面了解患者細胞免疫功能，為評價治療效果提供輔助作用[11]。18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射體層掃描-CT(18F-FDG PET-CT)難以區別縱隔淋巴結腫大的良性和惡性病變，更難以鑒別結節病、結核病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤[12]；雖然18F-FDG PET-CT 功能成像在結節病的病灶檢測、最佳活檢部位的識別、疾病活動度的量化、患者治療反應及預后評估等方面發揮了重要作用，但該檢查對結節病診斷的特異度仍較低[13]，而且檢查價格昂貴而難以普遍實施，所以需要呼吸科、結核科、影像科、介入科、胸外科、病理科等多學科協作(MDT)，以提高診斷的準確性。

本病例誤診誤治的經驗教訓是：對病原學、免疫學檢查均為陰性的疑似肺結核病變患者，在沒有排除其他疾病的情況下應避免進行診斷性抗結核藥品治療，盡量取病理活檢及多學科會診以協助診斷、減少結核病的誤診誤治。