遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征(HLRCC)的診療進展

杜 彥 黨珠藝綜述 李志平審校

富馬酸水合酶(fumarate hydratase，FH)基因突變會造成常染色體顯性遺傳性綜合征，即遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌(HLRCC)，疾病特點是皮膚、子宮會出現平滑肌瘤的癥狀(這兩種癥狀可能只出現一種，也可能是兩種同時出現)，還有表現為腎細胞癌[1]。在人類中，FH由富馬酸水合酶基因(FH)編碼，位于1號染色體的q臂上。人類FH基因突變可導致2種不同的疾病：①富馬酸水合酶缺乏，按照常染色體隱性遺傳；②作為遺傳性腫瘤綜合征的一種，腎細胞癌(HLRCC)以及遺傳性平滑肌瘤病通常會依照常染色體顯性遺傳的形式發生[2]。這兩種疾病有非常明顯的表現：富馬酸水合酶缺乏癥的發病年齡在新生兒至嬰兒早期，其特征是腦發育不良和其他神經系統異常[3]。HLRCC的發病年齡通常在青春期到成年，外顯率隨年齡增長而增加[4]，其特征是多種腫瘤類型的發展，包括皮膚平滑肌瘤、子宮肌瘤、與2型乳頭狀腎細胞癌(PRCC2)的形態和臨床特征類似的腎癌，膀胱癌和睪丸間質細胞瘤在HLRCC患者中也有報道[5]。HLRCC相關性腎細胞癌病理和2型乳頭狀腎癌是非常相像的。HLRCC和其他種類的腎癌比起來，出現轉移的概率會更早[6]。一項HLRCC臨床觀察研究顯示，當患者并發腎細胞癌時，50%的患者會出現遠處轉移[7]。HLRCC相關性腎細胞癌最常見的情況就是轉移到肺部，也會轉移到肝、骨、腎上腺、淋巴結，還有腦部等。

目前HLRCC相關病例數量較少，此類疾病沒有顯著的外部癥狀，通常在皮膚平滑肌瘤發病時被診斷，很少會出現具有臨床特點和家族史的腎癌患者[8]。關于HLRCC，目前在病理進行診斷存在較大的困難，首選FH有關的基因檢測[9]。

1 流行病學

在HLRCC患者中，發生皮膚平滑肌瘤的患者的平均年齡為25歲，而子宮肌瘤發生的患者的平均年齡為31歲[9]。據報道，HLRCC患者診斷的平均年齡為41～43歲，但是報道病例中有4%～7%是20歲以下的人[10]。在一項對FH基因突變的家族研究中，75%以上有皮膚平滑肌瘤，60%以上有腎細胞癌，所有女性攜帶者都有子宮平滑肌瘤[11]。在一項2004年到2016年研究中69名被評估者進行FH基因檢測，其中有48名檢測陽性。在陽性個體中，有46%(22/48)患有皮膚平滑肌瘤，在29名檢測結果陽性的女性中，有18名自我報告有子宮平滑肌瘤，檢測結果陽性的48人中有5個人在檢測前已確診患有腎細胞癌。腎細胞癌組織學類型為乳頭狀Ⅱ型(3/5)、管狀乳頭狀型和乳頭狀伴肉瘤樣變型。研究數據表明多發性皮膚平滑肌瘤和乳頭狀腎細胞癌在HLRCC分子檢測中有很高的陽性預測價值[12]。既往報道表明，許多患者在確診5年內死亡。患者中有20%～35%具有FH基因突變的患者發展為RCC[13]。

2 發病機制

有研究結果表明，HLRCC的發生與富馬酸水合酶(fumarate hydratase，FH)基因出現突變情況密不可分。FH 基因會參加線粒體三羧酸循環[14]。盡管我們對FH基因出現突變和HLRCC的發生機制之間的關系仍不明確，但是我們可以確認這和三羧酸循環障礙密不可分。在這些腫瘤組織中，FH位點的雜合性缺失常常導致FH酶功能的完全喪失。最直接的影響是細胞內富馬酸鹽的積累，在高濃度下，富馬酸鹽直接改變各種細胞信號通路[2]。丙酮酸在細胞內難以完成三羧酸循環的過程，線粒體里面的氧化磷酸化和供能也就對應地難以展開，供能只能靠無氧糖酵解，也就進而導致細胞出現假性缺氧。腫瘤的出現和假性缺氧也存在著密不可分的關系[15]。還有研究發現，FH 基因突變造成活性氧自由基的發生，HIF(缺氧誘導因子)降解受損，HIF-1a和HIF-2a積累，缺氧誘導因子HIF-2a與HIF-1a均為轉錄因子，HIF-1a和HIF-2a是增加依賴于有氧糖酵解的腫瘤關鍵基因的轉錄因子，它們會增加葡萄糖轉運和腫瘤血管形成[14]。在90%的HLRCC中檢測到FH基因突變，均可能將疾病遺傳至子代[13]。在異常細胞中，富馬酸鹽的高水平將促進大量蛋白質的琥珀化[16-17]。有相關報道鐵調節蛋白(IRPs)在HLRCC中相應地被琥珀酸化，IRPs是一種RNA結合蛋白，調節鐵信號蛋白的翻譯。琥珀化改變了HLRCC細胞內的鐵穩態，并在HLRCC細胞內誘導了一種促增殖信號[2]。

3 臨床表現

3.1 皮膚平滑肌瘤

皮膚平滑肌瘤顏色一般為棕褐色至紅棕色，皮膚堅實，多為簇狀分布[18]，主要由毛囊周圍的毛細血管肌肉引起這些病變，常在軀干或四肢上發現，遇到冷、熱或者是觸摸可引起疼痛或感覺異常，發病概率會因為年齡的不斷增加而隨之提高[19-20]。

3.2 子宮平滑肌瘤

盡管子宮平滑肌瘤在普通人群中相當常見，但HLRCC女性患者發病年齡比普通人群早，十至二十幾歲的年輕女性身上會逐漸出現相關癥狀，比如說出現腹痛、月經過多、異常出血等的情況[21]，同時患有子宮內膜異位癥的患者往往比其他婦女更早出現癥狀性月經失調(大約30歲)[22]。80%病患們的生活質量會因此遭受影響。子宮平滑肌瘤具有發病年齡早、直徑大和多發的特點，其癥狀通常是女性群體患HLRCC的最為重要的體現[23]，而子宮平滑肌瘤肉瘤變罕見。

3.3 腎細胞癌

有不同的腎上腺表現，包含嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質增生、腎上腺皮質癌，睪丸間質細胞瘤在HLRCC患者中被報道，但這種聯系需要進一步的研究證實[24-28]。和HLRCC關系緊密的RCC既往常被當成是2型乳頭狀腎細胞癌。與乳頭狀RCC相比，HLRCC相關的RCC具有明顯的浸潤性。乳頭狀腎細胞癌免疫組化通常在CK7和AMACR表達上呈陽性，而在HLRCC相關的腎細胞癌中通常為陰性[22]。HLRCC患者的RCC發病風險約為15%。FH基因突變攜帶者在20歲之前發生腎癌的風險估計為1%～2%。HLRCC有關的腎細胞癌主要是出現于單側與單發，而且存在著較強的侵襲性，即便是腎臟原發病灶不是很大，也還是可能出現淋巴結轉移或者遠處轉移[29]。HLRCC中腎細胞癌因其獨特臨床、組織學和細胞學特征，被列為腎腫瘤分類中的一個獨立實體，即“HLRCC相關腎癌”[30]。有臨床觀察研究的結果發現，50%左右的并發腎細胞癌患者在確診的時候就已經發生了遠處轉移的情況[13]。

4 診斷方法

有研究提出HLRCC的可能臨床診斷標準：經組織學證實的多發性皮膚平滑肌瘤或至少包含以下2個HLRCC的臨床特征：皮膚平滑肌瘤、多發性子宮肌瘤，乳頭狀腎細胞癌及其組織學表現[10]。

同時Patel 等學者對Smit和與Schmidt兩個研究團隊對HLRCC 臨床診斷準則展開了研究，這次修改以后的診斷標準主要包含著2條首要標準以及4條次要的標準[31]。其中，這份HLRCC臨床診斷準則的首要標準就是：①多發性皮膚平滑肌瘤同時還有刺痛發生；②一個或者是多個毛發平滑肌瘤同時還會發生特征性刺痛。而次要標準則包括了如下4條： ①孤立性平滑肌瘤與HLRCC之間是有家族史的；②40歲以前比較有可能發生Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌；③女性在40歲之前較大概率上會出現子宮肌瘤的癥狀，可能會比較嚴重的同時還伴隨著相應的臨床表現；④存在著一級家庭成員的情況符合了以上所敘述的任何一個標準，或者是存在二級父系家庭的女性成員在40歲之前就患上了子宮肌瘤，伴隨著臨床表現。如果患者符合以上所說的主要標準的話，那就意味著患者患上 HLRCC綜合征的概率較高；如果這個病患符合了超過2條的次要標準，那么就能夠懷疑這個病患患上的就是HLRCC綜合征，不過還是應當進行更加嚴謹的基因檢測來輔助診斷。

一項從2004年到2016年的研究表明，經過了活檢確診皮膚平滑肌瘤的病患里面，有18/21(86%)的患者FH陽性。測試結果呈陽性的29位女性中，有25位的年齡超過20歲，其余4位分別是9、10、14和15歲。在25位年齡超過20歲的女性呈陽性反應的女性中，有18位(72%)自我報告有子宮平滑肌瘤史[12]。所以說基因檢測才是當前診斷HLRCC需普遍參照的診斷根據。

免疫組化和2SC對FH基因突變的檢出很有幫助。在臨床工作中，對HLRCC的臨床診斷高度懷疑，而分子檢測為陰性，則建議個人進行RCC篩查。在符合HLRCC臨床標準且未發現FH基因突變的情況下，進行2SC免疫組化可能會有所幫助[12]。在HLRCC中發現蛋白質琥珀化，2SC免疫組化染色是區分HLRCC相關腫瘤和其他散發病例的可靠方法[16]。對新診斷的皮膚平滑肌瘤病例進行免疫組化FH和2SC常規檢測，對FH基因突變的檢出很有幫助[32]。在HLRCC中，估計的累積腎癌風險約為15%。基因檢測應該從8～10歲開始考慮。突變攜帶者應該每年接受一次核磁共振檢查，以便發現非常小的腫瘤。如果監測是在兒童時期開始的(在FH突變結果呈陽性后)，則應在隨后的年度MRI檢查中，對腎臟進行高分辨率MRI檢查[10]。

5 治療

治療皮膚平滑肌瘤方式包含手術切除、冷凍剝脫術。對有疼痛的皮膚平滑肌瘤患者可以切除，用硝苯地平和加巴噴丁等藥物治療，或用破壞性的方法如二氧化碳激光消融治療。6年一次的皮膚檢查可以監測平滑肌肉瘤的可疑變化[33]。

早發、多發性子宮肌瘤在很大程度上會傷害女性的生育能力。子宮平滑肌瘤患者可進行子宮肌瘤切除術[34]，但同時可能導致繼發性不孕癥。醫治方式還有促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療[33]。

腎細胞癌的治療：由于腎癌的侵襲性和早期轉移的可能性，已確認腎腫瘤和FH基因突變的患者應采用手術[13]。本世紀初，只有白細胞介素-2(IL-2)被批準用于晚期腎癌患者的治療。90年代VHL/HIF通路的發現為該疾病患者的靶向治療的開發提供了基礎[35]。在分子水平上，涉及RCC發病機制的最充分研究的遺傳途徑包括VHL腫瘤抑制/缺氧誘導因子(HIF)途徑[包括HIF靶，如血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)]以及血管內皮生長因子(VEGF)和mTOR通路。在美國，FDA目前批準了7種針對VHL/HIF和mTOR通路的藥物，即索拉非尼、替西羅莫、舒尼替尼、帕佐帕尼、司貝伐單抗、阿昔替尼和依維莫司[36-37]。靶向治療是針對紊亂的代謝途徑，特別是TCA循環和糖酵解的異常[38-39]。Yamasaki等[40]報告了1例使用2-脫氧-D-葡萄糖作為糖酵解抑制劑進行治療的病例，然而治療失敗。

與HLRCC關系密切的腎細胞癌的治療方式當前還存有爭議。從發病機制入手，利用靶向藥物或者是免疫治療給HLRCC患者帶來了新的醫治方式。如今還處于研究實驗階段的藥物包括：貝伐單抗，厄洛替尼和埃羅替尼，二甲雙胍等。晚期腎癌一線治療主要的方式是抗血管靶向治療。一項韓國的研究證實貝伐單抗聯合厄洛替尼是安全有效的，患者ORR為50%，中位PFS為13.3個月，OS為14.1個月[41]。HO-1(血紅素加氧酶-1)可能是HLRCC相關腎癌的一個新靶點，近期一項研究證明抑制HO-1被認為是治療HLRCC相關腎癌的一種潛在的抗癌策略[42]。

在免疫治療上，目前對PD-1/PD-L1抑制加其他檢查點抑制劑、T細胞激動劑或微環境改良劑、PD-1/PDL1抑制加(個性化)疫苗接種途徑、PD-1/PD-L1抑制加過繼T細胞治療的聯合免疫治療策略是研究熱點[43]。免疫治療在部分被確定為PD-L1陽性這種情況下可能有用[44]。一項對172例各型腎細胞癌進行的研究表明侵襲性腎癌，如HLRCC，與透明細胞腎癌相比，PD-L1有更高的表達[43]。一項治療初治的晚期或轉移性透明細胞腎癌患者的臨床試驗顯示，與單用舒尼替尼相比，nivolumab聯合ipilimumab可提高緩解率。一些晚期乳頭狀腎癌患者對nivolumab有顯著的治療反應[45]。Nivolumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab和ipilimumab在治療晚期或復發腎癌方面都顯示出安全有效的結果[46]。雖然免疫治療有望改善轉移性腎癌預后不佳的患者的存活率，但有關HLRCC-RCC患者免疫治療的信息卻依舊很少[47]。

綜上所述，在HLRCC患者的診斷過程中，FH基因檢測發揮的是樞紐作用，如果確診了HLRCC，后續應該展開多學科聯合醫治，進一步的基因檢測與PD-L1抗體檢測與后續的治療密切相關。HLRCC相關性腎細胞癌可能會出現在年輕群體中，尤其要注意兒童階段，因此對腎功能的監測是有必要的。多發性皮膚平滑肌瘤和乳頭狀腎細胞癌在HLRCC分子檢測中具有較高的陽性預測價值。有HLRCC風險的個體應考慮進行FH基因檢測。同時也應向患者及其家族成員提供遺傳咨詢。現在對HLRCC的治療方案暫無標準的方案，但主要是以抗血管靶向治療，免疫治療也在廣泛的嘗試中，在個案中有廣泛的報道。aRCC免疫治療目前已經被FDA批準處于一線治療，同時我們仍需要對HLRCC進行大樣本的長期臨床研究，為患者帶來更佳的療效和預后。