糖尿病周圍神經病變中西醫發病機制及研究進展※

梁旭東 宋 淵 沈稼軒 張團莊

(甘肅中醫藥大學2020級碩士研究生，甘肅 蘭州 730030)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN) 是由糖尿病引起周圍神經病變而出現的以疼痛或麻木為主要臨床表現的疾病，是糖尿病最嚴重的臨床并發癥之一，是一種常見并發癥，發病率超過50%[1]。DPN屬于一種慢性、長期依賴性感覺運動神經病變，由葡萄糖毒性引起，與1型糖尿病和2型糖尿病的局部代謝和微血管改變有關。疼痛可描述為燒灼性疼痛或深層疼痛，伴有零星陣發性疼痛加劇，疼痛通常是持續、中等到嚴重強度，主要發生于足部，夜間尤甚[2]，給患者心理和家庭帶來沉重負擔。茲將DPN中西醫發病機制及研究進展綜述如下。

1 DPN臨床表現

DPN的臨床表現以雙側、對稱性肢體遠端麻木、痛覺異常或感覺異常為主，發病癥狀通常描述為燒灼感、電擊感、刺痛感或不舒服的麻刺感和麻木，上肢較下肢輕，近端較遠端輕，一般自雙足起病，隨著病情的漸進性加重逐漸發展至小腿，進而波及手部。此外，DPN還會誘發多種疾患，包括增加跌倒的風險，站立或行走時失去平衡，由于感覺喪失而易受傷，甚至出現骨折、睡眠障礙和疲勞等[3-4]。

2 DPN發病機制

DPN發病機制較為復雜，目前尚未完全闡明。持續高糖代謝、神經營養因子缺乏、中樞敏化、氧化應激、自身免疫性疾病并伴有膠質細胞激活，已被認為可能參與DPN發病[5]。

2.1 高糖代謝 高糖代謝是誘發DPN的主要因素之一，即周圍神經損傷所致，周圍神經在糖尿病患者的高糖代謝環境中極易發生損傷，因為機體在高血糖狀態下參與多元醇代謝途徑的關鍵酶醛糖還原酶活性增高，導致神經元內山梨醇和果糖大量蓄積，無法有效利用及分解，致使細胞內滲透壓增高、腫脹，嚴重時可變性壞死[6]，從而進一步導致糖代謝紊亂，使血管內皮細胞功能受損并引起神經微循環異常，使血液呈高凝狀態，致血管腔變窄，甚至堵塞，發生微循環障礙，神經缺血、缺氧性損害，破壞髓鞘的連續性，導致神經病變[7]。

2.2 神經營養因子缺乏 神經營養因子缺乏被考慮是誘發DPN的另一個重要原因[8]。有資料顯示，神經營養因子中的神經生長因子、腦源性神經營養因子和胰島素樣生長因子參與DPN的發生和發展[9]。有研究證實，作為體內特殊的蛋白質因子的神經營養因子，在維持神經元和神經纖維功能方面發揮著重要作用，神經營養因子的缺乏將導致神經組織生理功能和自愈能力下降[10]。

2.3 中樞敏化 中樞敏化是指由于過度激活傷害性感受器從而導致脊髓背角神經元興奮性持續升高[11]。中樞敏化主要表現為感受野擴大，即人體對刺激的敏感度增加及持續時間增加，同時導致痛覺閾值降低，非疼痛性刺激即常人不能感受到的痛覺刺激，可激活脊髓背角神經元，導致大量的傷害性信息傳入，使神經元興奮性漸進性增強，感受野持續擴大，即“緊發條反應”。DPN狀態下的中樞敏化現象的維持機制較為復雜，Bai H P等[12]研究證實，脊髓中樞敏化現象是由于脊髓興奮性氨基酸及其N-甲基-D-天冬氨酸受體介導形成的，參與機械痛覺過敏的產生。

2.4 氧化應激 氧化應激是體內氧化與抗氧化之間的一種失衡狀態，是體內自由基產生的一種負作用[13]。由于糖尿病患者體內過多的過氧化產物丙二醛(MDA)會減少清除氧自由基的超氧化物歧化酶(SOD)，啟動氧化應激機制通過干擾胰島素信號傳導而導致胰島素抵抗(IR)，誘發DPN[14]。氧化應激狀態下一方面導致周圍神經受損，降低了神經營養因子的分泌；另一方面持續的氧化應激可誘導神經細胞損傷，甚至凋亡，細胞內神經營養素亦會相應減少，反過來不利于機體對損傷神經的自我補償性修復[15]。

2.5 自身免疫性疾病并伴有膠質細胞激活 在持續高血糖情況下，血清中的抗神經組織抗體會破壞患者的神經血管屏障，使患者的神經組織出現自身免疫性損傷。星形膠質細胞可在釋放三磷酸腺苷(ATP)的同時將嘌呤的差異亞型受體予以激活，增加電突觸通道蛋白的活性使其充分表達，在DPN發生、發展中始終起著重要作用[16]。Rachael Bartlett等[17]認為，當發生DPN時，在嘌呤類受體中以ATP為配體的受體在表達后會出現增加炎性反應的效果，繼而星形膠質細胞會在嘌呤能2X7(P2X7)受體與背根神經節釋放出的ATP相結合后被激活，使得炎性因子在細胞外大量堆積同時促使神經細胞異常興奮，參與DPN的發生。Li G L等[18]研究表明，星形膠質細胞在神經出現病理性損傷后會釋放出腫瘤壞死因子α(TNF-α)，促使周圍神經元刺激炎癥細胞，使其敏感性增加，這一機制進一步導致DPN發展。

3 DPN臨床治療

3.1 現代醫學治療

3.1.1 糾正代謝紊亂 糖尿病和DPN治療的第一選擇是降血糖，對糖尿病患者給予早期干預，血糖控制效果就會越好，誘發并發癥的可能性就越低[19]。DPN患者在糖化血紅蛋白(HbA1c)方面的控制要求較為嚴格，但臨床可根據實際情況予以調整，既往患有低血糖的患者、伴有不同程度基礎疾病的患者或青少年患者，可將血糖的控制范圍適當放寬。診療過程中的健康宣教也尤為重要，囑患者調整飲食習慣，并配合適度的身體鍛煉，再配以藥物治療，可有效延緩糖尿病病程。

3.1.2 營養神經 甲鈷胺是目前臨床上最常用的營養神經藥物，通過加快蛋白質、卵磷脂和核酸的合成速度，促進神經元細胞新陳代謝，同時增強施萬細胞活性，加快神經元修復[20]。Deng Z Y等[21]研究顯示，DPN患者服用甲鈷胺治療一段時間后，機體內被損害的神經細胞得以快速修復，肢體疼痛感減輕，一定程度上緩解或抑制運動功能障礙、襪套樣感覺等不適癥狀。

3.1.3 抗氧化應激 氧化應激可通過用藥對癥治療使體內自由基減少或清除，并通過增加抗氧化物質來抑制氧化應激反應。α-硫辛酸作為臨床最常用的藥物之一，擁有水溶性、脂溶性好的特點，在擴張血管同時排除體內多余氧自由基，血供充足的神經元細胞和施萬細胞促進修復損傷的神經細胞[22]。

3.1.4 對癥鎮痛 臨床對癥鎮痛治療過程中多以口服藥物為主，首選阿片類鎮痛藥，其中包括臨床應用較多的曲馬多、嗎啡等，其次可選用三環類抗抑郁藥，其中包括鎮靜作用較強的阿米替林或具有振奮作用的丙咪嗪等，但這些藥物長期服用會出現不同程度的副作用[23]。對于一些由于特殊原因導致無法使用口服藥物治療的患者，可選用局部涂敷治療，不良反應明顯少于口服藥物治療，局部用藥主要以辣椒素為主，辣椒素鎮痛作用主要是通過激活感覺神經纖維上的辣椒素受體將降鈣素和P物質基因相關肽消耗殆盡，從而起到鎮痛作用[24]。然而，不論是口服藥物治療還是局部涂敷治療都只能起到一個短暫的緩解癥狀的效果，并不能完全治愈DPN。

3.1.5 外科治療 ①外周神經減壓術：外周神經減壓術目的是改善DPN患者癥狀，緩解痛苦，通過手術的方式解除神經外周組織壓迫，提高神經細胞的新陳代謝及神經組織血液循環速度，有利于恢復受損的神經元細胞，預防神經病變進一步發展導致糖尿病足的發生，以及由于深感覺減退出現摔傷骨折等并發癥，進而減輕DPN患者癥狀[25]。但由于該治療方法屬于有創操作，故臨床上應用較少。②神經電刺激：神經電刺激是一種神經調控技術，具有創傷小、可逆的特點。治療中首先將一個很小的電極放入患者體內，根據患者情況選擇合理的參數后產生電流，從而干擾神經傳導回路治療疾病，臨床上主要方法包括周圍神經電刺激、脊髓電刺激和背根神經節電刺激[26-27]。對于口服藥物或局部治療反應差、神經減壓指征不明確，或周圍神經減壓不能解決嚴重神經損傷，甚至糖尿病足截肢的患者，可考慮采用神經電刺激治療[28]。

3.2 中醫治療 中醫學中無DPN具體名稱，但因本病繼發于糖尿病，而糖尿病屬中醫學消渴范疇，且“痛”在中醫上屬于“痹證”，因此DPN 屬于消渴痹證范疇[4]。Feng L等[29]研究顯示，中醫中藥具有多靶點、多層次的天然獨特性，一些中藥湯劑、中成藥、單味中藥、針灸、穴位給藥及中醫物理療法等所具有的溫通經絡、舒筋活絡作用，可有效改善DPN患者外周組織血流量，糾正肢體缺氧狀態，進而修復神經功能，達到緩解DPN臨床癥狀的目的。

3.2.1 中藥湯劑 孫伯欣等[30]將94例DPN患者隨機分為2組，對照組47例予基礎治療+甲鈷胺片治療，治療組47例在對照組治療基礎上加用補陽還五湯加減(藥物組成：黃芪、當歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、地龍等)治療。結果：治療組血糖指標均低于對照組(P<0.05)；運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度均高于對照組 (P<0.05)。說明補陽還五湯加減可降低血糖水平，修復受損神經，有效治療DPN。許晶晶等[31]將60例DPN患者隨機分為2組，對照組30例予基礎治療(降糖、降壓、降脂、飲食運動)及甲鈷胺分散片口服治療，治療組30例在對照組治療基礎上應用加味黃芪桂枝五物湯(藥物組成：黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗、雞血藤、蘇木)治療。結果：治療組總有效率86.66%，對照組總有效率53.33%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，表明加味黃芪桂枝五物湯治療DPN臨床療效確切。裴瑞霞等[32]將70例DPN患者隨機分為2組，對照組35例予鹽酸度洛西汀腸溶片治療，治療組35例予加味柴胡疏肝散(藥物組成：柴胡、枳殼、赤芍、甘草、香附、陳皮、地龍、川牛膝、川芎)治療。結果：治療組疼痛視覺模擬評分(VAS)低于對照組(P<0.05)，中醫證候療效優于對照組(P<0.05)。

3.2.2 中成藥 張進軍等[33]將62例DPN患者隨機分為2組，均以個體化降糖為基礎治療，對照組31例另口服依帕司他片治療，治療組31例在對照組治療基礎上加八味芪丹膠囊(安徽中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑，皖藥制字BZ20080014)口服。結果：治療組治療后中醫證候評分、多倫多臨床評分系統(TCSS)評分均低于對照組(P<0.05),神經傳導速度均高于對照組(P<0.05)，血清鐵蛋白(SF)、MDA水平均低于對照組(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)水平高于對照組(P<0.05)。寫亞強[34]將80例DPN患者隨機分為2組，對照組40 例予甲鈷胺及α-硫辛酸治療，治療組40例在對照組治療基礎上加用木丹顆粒治療。結果：治療組總有效率97.50%，對照組總有效率82.50%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。治療組超敏C反應蛋白(hs-CRP)低于對照組(P<0.05)，血清SOD高于對照組(P<0.05)；雙側脛神經、雙側腓總神經傳導速度均高于對照組(P<0.05)。提示木丹顆粒治療DPN，可通過改善hs-CRP、血清SOD水平及提高神經傳導速度，進而改善患者臨床癥狀。

3.2.3 單味中藥 Zahra Kiasalari等[35]研究證實，穿山龍所具有的活性成分可產生抗痛性，能有效緩解DPN疼痛癥狀。李建等[36]基于網絡藥理學的研究方法，證實穿山龍所特有的薯蕷皂苷元與薯蕷皂苷活性成分，通過改善患者血糖，抑制炎性反應、氧化應激，改善周圍神經血管損傷，減輕DPN患者疼痛。

亦有動物實驗研究證實，黃芪甲苷作為黃芪的主要活性成分，可提高糖尿病模型大鼠周圍神經組織細胞Na+-K+-ATP酶活性，改善神經纖維脫髓鞘糖化蛋白的沉積現象，抑制醛糖還原酶的異常表達，還可在一定程度上減輕神經組織細胞的凋亡現象，提高神經傳導速度及神經敏感度[37]。

3.2.4 針灸治療 金珠等[38]將60例DPN患者隨機分為2組，對照組30例予甲鈷胺注射液肌肉注射治療，治療組30例在對照組治療基礎上予手足溫針灸治療。結果：治療后治療組血小板聚集率、纖維蛋白原(FIB)均低于對照組(P<0.05)， 治療組腓總神經、正中神經的感覺神經傳導速度及運動神經傳導速度高于對照組(P<0.05)，提示手足溫針灸能有效改善DPN患者癥狀，調節血液流變學，提高神經傳導速度，促進神經生長與修復。湯娜等[39]研究表明，雷火灸配以中醫特有療法，通過物理因子與藥物化學因子相結合的方式，達到溫經散寒、活血化瘀功效，從而加快血液循環，改善周圍神經組織缺血、缺氧狀態，緩解DPN患者四肢疼痛、麻木、發涼等癥狀。郭彩杭等[40]研究認為，電針通過刺激特定腧穴后，可提高血清SOD水平，抑制氧化應激反應，減輕神經損傷，提高神經傳導速度及敏感性，治療DPN。亦有動物實驗研究證實，電針通過刺激糖尿病神經病變大鼠一些特定腧穴后能通過下調大鼠第5腰椎(L5)背根神經節的P2X3受體，進而減輕疼痛癥狀[41]。

3.2.5 穴位給藥 李莉等[42]研究證實，穴位敷貼通過刺激相關穴位如足三里、涌泉等，提高局部血流速度，有效改善患者癥狀，且多無不良反應。齊慧娟等[43]將65例DPN患者隨機分為2組，在控制血糖基礎上，對照組32例予依帕司他片口服，治療組33例予依帕司他片聯合消痹方(藥物組成：黃芪、三七、延胡索、雞血藤、絡石藤、牛膝)穴位敷貼。結果：治療組感覺神經傳導速度、H反射均優于對照組(P<0.05)，提示依帕司他片聯合消痹方穴位敷貼治療DPN療效顯著。張穎等[44]研究證實，注射用血塞通定向透藥導入治療DPN，藥力深入皮下，循經作用于所受累病灶，三七總皂苷作為注射用血塞通的主要成分，具有活血化瘀、疏經通絡功效，可加快血液循環，營養神經，改善DPN患者癥狀。

3.2.6 其他物理療法 梁妙賢[45]將98例DPN患者隨機分為2組，對照組49例予常規治療，治療組49例在對照組治療基礎上+紅光治療+健康教育，結果：治療組總有效率95.9%，對照組總有效率83.7%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。陳媛等[46]將113例DPN患者隨機分為2組，對照組52例予常規治療+甲鈷胺片治療，治療組61例在對照組治療基礎上加用氣壓治療。結果： 2組治療后神經系統癥狀評分(NSS)、密西根糖尿病性周圍神經病評分(MDNS) 均低于本組治療前(P<0.05)，腓總神經感覺神經傳導速度(SNCV)、運動神經傳導速度(MNCV)均較本組治療前提高(P<0.05)。表示氣壓治療可有效改善DPN患者肢體血容量不足、血液循環及神經系統癥狀。陳子睿等[47]研究證實，紅外線照射治療DPN時，機體可產生一定的生物學反應，改善患者微循環，減輕炎性反應，從而改善DPN患者四肢疼痛癥狀。

4 結語

DPN發病機制復雜，至今仍未被完全認知，因其多受累于中樞和外周系統異常，故該病臨床癥狀突出且嚴重，因此臨床對DPN的防治困難。現代醫學治療DPN雖然取得了一定的療效，但仍具有一定局限性，無法長期應用。隨著現代中醫藥的不斷發展及廣泛應用，中醫藥在防治DPN上展現出獨特優勢，取得非常可觀的療效，但仍存在較多不足之處。今后可進一步應用中西醫結合治療DPN，進一步探討該病的作用機制，開展大量臨床研究，以期為DPN患者提供療效好、應用廣、副作用小、經濟實惠的綜合治療方案。