人類免疫缺陷病毒相關脂肪營養不良綜合征與過氧化物酶體增殖物激活受體γ關系及中醫藥治療現狀※

于楨鈺 張 淼 馬素娜 王 娟 陳曉宇 鞏銘鈺 楊曉娜 許前磊

(河南中醫藥大學2019級碩士研究生，河南 鄭州 450046)

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficie-ncysyndrome, AIDS)，是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染導致人體免疫功能缺陷的傳染性疾病[1]。高效聯合抗逆轉錄病毒 (highly active antire troviral therapy，HAART) 治療降低了病毒載量，提高了患者免疫力，是目前控制HIV感染傳染性流行的最佳手段，HIV/AIDS患者通過規范持續的HAART治療后可以享有接近普通人群的壽命[2]。《中國艾滋病診療指南(2018版)》中建議HIV感染后首先進行HAART治療，因而HAART療法應用更加廣泛，而在此情況下應該更加關注其治療的不良反應[1]。在應用HAART療法后出現的一系列癥狀包括皮下脂肪萎縮、中央型肥胖、血脂異常、葡萄糖改變和胰島素抵抗(IR)等，統稱為HIV相關脂肪營養不良綜合征(HIV related lipodystrophy,HIV-LD)，HIV-LD是一種以脂肪組織選擇性損傷為特征的疾病，其發生與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)關系密切[3]。HAART治療后導致的代謝異常相互作用增加了心腦血管的發病率，脂肪分布異常，典型的體形改變也明顯提示患者HIV陽性，這無疑增加了患者的心理承受壓力，同時腹部內臟脂肪堆積也增加了IR發生的危險性[4]。而我國一線免費治療AIDS的藥物主要是核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑(PIs)，而HIV-LD中的血脂和脂肪分布異常，與PIs和NRTIs有關[5]。多數毒副作用少的藥物被美國壟斷，進口價格高，面對這種狀況，我國除潛心研究新藥及仿制藥外，應更好地發揮中醫藥在HIV中應用[6-7]。

1 HAART療法后HIV-LD研究現狀

1.1 HIV-LD的脂肪分布異常 HIV感染患者大多經HAART治療后，身體脂肪的分布改變主要是：周圍皮下脂肪缺失，主要是面部、四肢、臀部；向心性肥胖，為內臟脂肪堆積、腰圍增加、上背部和頸部脂肪增加(水牛背)；男性和女性可發生乳房增大；皮下脂肪瘤。Carr A等[3]報道中，74例(64%)接受治療的HIV感染患者和1例(3%)未接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染患者出現脂肪分布的變化。Steven Grinspoon等[8]報道，40%～50%非臥床HIV感染患者的身體成分異常，接受聯合HAART的患者比例更高。夏玉朝等[9]報道，23例HIV感染患者HAART引起脂肪增生，多數表現為項背部脂肪異常增生，余下為背部腫物、乳房脂肪增生、腋窩脂肪增生和雙上肢數個脂肪瘤，項背部沉積脂肪較其他部位比例大，影響頭頸正常活動，可出現周圍組織和神經壓迫相關癥狀，如頭痛、頭暈、上肢麻木和痠困等不適。夏玉朝等[10]對HAART引起的114例脂肪營養不良綜合征患者進行回顧性分析，主要表現為四肢和面部脂肪萎縮、項背部脂肪增生；脂肪萎縮的危險因素為使用司坦夫定、齊多夫定和HAART治療時間長；脂肪沉積的危險因素為女性、HIV感染病程長和HAART治療時間長。李佩華[11]對54例HAART患者的回顧性分析中，9例服用藥物中含有司坦夫定的患者出現脂肪分布異常。王芳梅等[12]對18例HIV感染患者HAART治療后的毒副反應進行系統回顧性分析，其中3例出現脂肪代謝異常，同時也表現為面部肌肉明顯萎縮和缺失，四肢消瘦，以及腹部、背部脂肪堆積等。以上表明脂肪分布異常在HIV感染患者中較常見，且導致其他相關癥狀，原因尚不明確。但是，發生脂肪組織再分配的風險主要與HAART有關，主要與2類藥物使用有關，即PIs和NRTIs[13]。

1.2 HIV-LD血脂異常類型及血糖升高 在HAART 治療下的HIV感染患者中，大約 40%會出現血脂變化異常[14]，且多數為低高密度脂蛋白血癥。Ji S等[15]研究發現，HIV感染患者在HAART治療6年后，對于一些總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)基線水平在正常范圍內的患者來說，也會出現高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥；高血糖患者的TC水平在HAART開始治療后4年顯著升高。婁彥梅[16]對60例HAART治療后HIV感染患者高血脂情況調查發現，出現頻率由高到低依次是低高密度脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、混合型高血脂、高膽固醇血癥，所占比例分別是33.33%、28.33%、25.00%、13.33%，與同研究的366例未感染HIV感染患者高血脂狀況不同，未感染者主要是混合型高脂血癥。趙艷偉等[17]對306例HIV感染患者進行調查，血脂異常發生率58.50%，其中35.25%是低高密度脂蛋白血癥。HIV/AIDS患者合并2型糖尿病幾率大于未感染者，血糖總體水平相對于健康人更高。Gilmara Holanda da Cunha等[18]對168例HIV感染患者進行橫斷面研究中，2型糖尿病患病率7.14%。陳敬捷等[19]研究發現1568例HIV感染患者的空腹血糖(FPG)與健康組比較差異有統計學意義(P<0.01)。

2 PPARγ與HIV-LD

PPARγ是過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)3種亞型中的1種，是核激素受體家族的配體激活物受體[20]。PPARγ是PPAR家族成員中最具脂肪細胞專一性，在脂肪細胞分化和脂質代謝過程中起重要作用，PPARγ是脂肪細胞形成和代謝的關鍵調節因子，活化的PPARγ調控脂肪細胞相關基因的表達，通過促進脂肪細胞分化，增加脂肪細胞數量，在脂肪的生成、轉運、貯存和氧化等方面都起著重要作用，同時也有降低膽固醇和血糖的作用[21]。

2.1 HIV、HAART藥物與PPARγ 在接受HAART的患者中，PIs和NRTIs在脂代謝過程中影響最大。PIs類藥物可降低PPARγ表達，這可能是由于PI抑制了固醇調節元件結合蛋白-1(SREBP-1)在脂肪細胞中的核定位，從而導致脂肪細胞分化減少，也可能抑制脂肪組織存儲從循環中移除脂質的能力，而SREBP是一種核轉錄因子，對調節許多脂質代謝基因表達很重要；同時由于PPAR是SREBP-1的轉錄靶點，脂肪組織中SREBP-1核定位受損可能降低減少PPARγ表達[22-24]。而PPARγ激動劑噻唑烷二酮類可部分恢復脂肪細胞功能，表現在可以改善皮下脂肪萎縮[13]。NRTIs類藥物可在脂肪細胞積聚，損傷脂肪細胞線粒體DNA，使線粒體DNA缺失，與PIs類藥物一樣出現了PPARγ下調[3]。Giralt M等[25]研究發現，HIV本身也對PPARγ表達起作用，HIV感染患者與未感染者比較，感染者脂肪組織PPARγ表達降低，且接受HAART的患者PPARγ表達更低。HIV本身及HAART誘導的脂肪毒性與PPARγ關系密切，可能在HIV相關脂肪代謝過程中起重要作用[26]。

2.2 PPARγ與脂肪分布、血脂和血糖關系 PPARγ主要分布于脂肪組織中，在不同脂肪組織中分布有差異，主要在皮下和內臟組織中，其在脂肪分化方面有決定性作用, 同時具有降低膽固醇和降血糖功能。Yau-Sheng Tsai等[27]實驗研究表明，PPARγ的表達增加與脂肪沉積有關，且在人類和小鼠研究中發現的證據表明PPARγ不僅是脂肪生成的關鍵因素，而且是體脂分布的關鍵決定因素。雖然脂肪組織中PPARγ活性降低導致人類和小鼠的總脂肪量減少，但PPARγ配體結合域的突變會導致體內脂肪分布異常。王博等[28]認為，PPARγ在人體主要表達在脂肪組織,然而PPARγ表達在脂肪組織中有差異，在八眉豬動物實驗中PPARγ的mRNA和蛋白質含量在內臟脂肪和皮下脂肪組織中表達水平均高于其他組織。張長慶等[29]認為，荷斯坦公牛的PPARγ基因在不同的脂肪和肌肉組織中表達程度不同，脂肪組織含量大于肌肉組織，脂肪組織中表達量依次是腸系膜、腎周圍組織、腰部和背部。王麗等[30]在7周齡高脂系肉雞的實驗中發現，PPARγ基因在腹部脂肪組織、肌胃、脾臟、腎臟組織中表達量較高，在心臟中表達量較低，但在肝臟、胸肌、腿肌、十二指腸中未檢測到表達信號，同時在PPARγ表達被抑制后， CAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)、SREBP1、脂肪型脂肪酸結合蛋白(A-FABP) 和脂滴包被蛋白1(Perilipin1)等在脂肪生成、分化和運輸分解過程中起重要作用的相關基因，其基因表達情況和蛋白水平明顯降低。

PPARγ在脂肪細胞的分化及脂肪細胞中TG形成過程中發揮關鍵的調節作用，林君杰[31]研究發現，血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)可通過抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性而調節脂質代謝，而PPARγ能調節ANGPTL4在組織中的表達和產生。PPAR-γ激動劑可上調ANGPTL4 的表達及產生，同時導致血清TG水平升高。王敏等[32]在藥物降脂實驗中發現，血脂明顯下降與上調PPARγ蛋白表達有關；在藥物對比治療動脈粥樣硬化中具有上調PPARγ的藥物抗動脈粥樣硬化更顯著。在治療2型糖尿病的幾大類藥物中，噻唑烷二酮類是PPARγ激動劑，常用藥物為羅格列酮、吡格列酮，其降糖療效可觀。

3 中醫藥與PPARγ、HIV-LD的研究現狀

3.1 中醫藥治療與PPARγ的關系 HIV基本病因是艾毒，基本病機為艾毒傷元，其本虛是貫穿HIV病程的基本病機，另外一些病因病機主要也是基于艾毒感染后的機體變化而演化出來，如“伏邪”之說、“濕溫”之說、“正虛” 之說[33-34]。HIV直接攻擊人體免疫CD4+T淋巴細胞，導致免疫功能下降。而脾腎為先后天之本，氣血生化之源，直接影響免疫活性物質的產生及人體正氣的盛衰。《類證治裁》指出“元氣根于脾土”，而HIV首先犯脾，脾虛失健運，氣血生化乏源，日久痰凝、血瘀、氣滯相互糾結，由虛致實，由實加重虛，虛實變化纏綿。HIV感染患者HAART治療后一系列糖脂代謝異常情況，病機多為本虛標實，更加突出本虛后病理產物痰濁、血瘀、氣滯的異常[35]。HIV感染患者HAART治療后血脂異常，與非HIV感染的血脂異常患者中醫病因病機和證候類型不同，且HAART治療后血脂異常證候類型虛證為多，多為脾腎虛證[36]。婁彥梅[16]認為，HAART治療后HIV感染患者腎虛為主，最常見證型是脾虛痰阻證。可見HIV感染后由于病毒侵襲，正氣戕伐，水谷精微不得正化，留積于脈中，發為糖脂代謝異常。

HIV本身及藥物導致的糖脂代謝和脂肪分布的異常與PPARγ異常變化的相關性很高，中醫藥治療血脂異常和脂肪分布異常與PPARγ受體相關通路有關。PPARγ處于脂肪調控網絡中心的關鍵位置，在脂肪細胞的生成分化、糖脂代謝等方面發揮了重要的生理功能作用。而中醫將血脂和脂肪視為人體內膏脂，且其異常與痰飲關系密切[37]。王敏等[32]在動物實驗中發現，紅曲黃芩苷藥物組合對大鼠血脂水平降低明顯，其作用機制可能與上調 PPARγ 蛋白表達有關。金丹茹[38]實驗研究發現，清脂通脈顆粒(藥物組成：柴胡、絞股藍、山楂、當歸、酸棗仁)可使動脈粥樣硬化模型大鼠心臟和肝臟組織中 PPARγ的mRNA和蛋白表達升高。

3.2 中醫藥治療HIV-LD 中醫治療HIV-LD相關癥狀經驗豐富，療效可觀。HIV-LD是皮下脂肪分布異常、血脂異常、葡萄糖改變和IR等一系列癥狀表現，且其癥狀之間互相影響。中醫治療從整體觀出發，將糖脂異常與皮下脂肪的分布異常綜合來看，進行綜合治療。中醫將脂肪代謝障礙多歸因為元氣不足，臟腑功能失常，三焦氣化不力，治療從脾、腎、肝等臟腑論治。楊巧麗[36]應用益氣化痰祛瘀方藥(藥物組成：黃芪、赤芍、法半夏、虎杖、山楂、姜黃、決明子、川芎)治療100例AIDS患者HAART治療后高脂血癥，總有效率80%。蘇齊鑒等[39]應用絞股藍總甙片聯合山楂精降脂片治療HAART治療后血脂異常患者，結果改善了血脂水平。林浩煒[40]應用降脂顆粒劑(藥物組成：淫羊藿、澤瀉 、炒決明子、郁金、黃芪、虎杖、姜黃、丹參、川芎、茵陳、山楂、赤芍、法半夏)治療HAART后高脂血癥，對混合型高血脂及相關臨床癥狀有較好療效。王健[14]應用降脂顆粒治療HAART后脂代謝異常患者286例，證明其降脂效果，未發現不良反應。倪量等[41]分別用消脂顆粒(藥物組成：黃芪、西洋參、白術、澤瀉、決明子、山楂、姜黃、丹參、郁金、制半夏、陳皮、枳實、茯苓、甘草)、二陳湯加桃紅四物湯顆粒(藥物組成：制半夏、陳皮、茯苓、桃仁、紅花、虎杖、郁金、當歸、川芎、丹參)、血脂康膠囊治療HAART相關血脂異常，結果：消脂顆粒治療及二陳湯加桃紅四物湯顆粒治療改善患者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)更明顯，血脂康膠囊治療改善患者總TG、LDL-C更明顯。朱冬紅等[42]應用小柴胡湯、四物湯、五苓散的合方小四五湯治療HIV感染患者3例，結果血脂基本接近正常水平。李育萍[43]應用降脂靈顆粒(藥物組成：黃芪、淫羊藿、法半夏、茵陳、虎杖、山楂、姜黃、郁金、赤芍、丹參、澤瀉、炒決明子)治療HAART治療后高脂血癥患者，可有效降低血脂，且對動脈粥樣硬化有一定潛在預防作用。李秀惠等[44]應用艾脂1號治療AIDS患者HAART治療后脂肪分布異常5例，結果患者治療后脂肪分布異常出現了改善。李品銀等[45]在2例AIDS患者應用HAART治療期間出現嚴重毒副反應后經換藥和對癥處理無效后，予扶正抗毒丸[滇藥制字(Z)20090003A]、康愛保生丸[滇藥制字(Z)20090006A]治療1年后，患者四肢及面部脂肪恢復，原有毒副反應完全消失。

4 展望

綜上所述，HIV感染患者在抗病毒治療后出現的血糖、血脂異常和脂肪分布異常，與PPARγ關系密切，PPARγ處于脂肪調控網絡中心的關鍵位置，且血脂血糖關系密切，可進行深入研究，了解HAART治療后藥物對PPARγ的影響。同時中醫藥治療HIV-LD療效顯著，可深入研究PPARγ與中醫藥治療HIV-LD的關系，了解中醫藥對PPARγ的影響，探索中醫藥治療HAART治療后脂代謝異常的機制，為中醫藥預防治療HIV-LD提供新思路。