喉鱗狀細胞癌與甲狀腺乳頭狀癌雙重癌1例報道

云南省玉溪市人民醫院（653100）李世華 宮喜翔 楊玲 張英

喉癌是頭頸部腫瘤中較為常見的惡性腫瘤，據國內統計約占耳鼻咽喉部位惡性腫瘤的7.9%～35%，在頭頸部惡性腫瘤中排名第三位[1]，喉癌晚期可破壞甲狀軟骨板并侵犯甲狀腺。甲狀腺癌也是頭頸部常見惡性腫瘤之一，其中有不少晚期甲狀腺癌可侵犯喉部，但多發癌罕見。多原發癌(multiple primary cancer，MPC)最早是由Billroth于1889年報道，指同時或先后發生于同一患者體內的同一或不同器官兩種或兩種以上的原發性惡性腫瘤，至今仍是一種非常罕見的癌癥，通常易被臨床醫生忽視。現報道我科收治的1例喉癌合并甲狀腺癌的病例，并結合文獻對手術方案及其綜合治療進行探討。

1 病歷資料

患者，男性，59歲，因聲嘶9個月、加重伴呼吸困難2周入院。體檢：呼吸急促，可聞及喉喘鳴，聲音嘶啞，間接喉鏡下會厭不腫，右側室帶腫物，累及環后，右側聲帶不能窺見，左側聲帶活動尚可，聲門狹窄。纖維喉鏡檢查顯示：喉腔內大量菜花狀新生物，右側聲帶固定，聲門呼吸區明顯狹窄。頸部彩超：甲狀腺左葉低回聲結節并多發鈣化（TI-RADS 4a類），右側頸部Ⅱ區、左側頸部Ⅳ區淋巴結增大。

CT檢查：考慮喉Ca侵及甲狀軟骨并右頸部淋巴結轉移。診斷考慮：1、喉癌伴頸淋巴結轉移（T4NXM0）；2、Ⅱ°喉梗阻；3、甲狀腺結節性質待查。患者于2018年5月17日在我院全麻下行支撐喉鏡下喉腫物活檢+甲狀腺癌根治+甲狀旁腺自體移植+功能性頸淋巴結清掃（雙側level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽氣管吻合+氣管切開+下咽組織瓣修復+局部皮瓣修復術。手術操作順序：術中先行支撐喉鏡下喉腫物取材活檢，隨后行左側甲狀腺切除術，標本送術中冰凍。待術中冰凍提示喉惡性腫瘤、左側甲狀腺乳頭狀癌后行甲狀腺癌根治+甲狀旁腺自體移植+功能性頸淋巴結清掃（雙側雙側level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽食管吻合+氣管造瘺+下咽組織瓣修復+局部皮瓣修復術。

由于患者手術范圍較大，為防止術后甲狀旁腺功能減低，將右側上甲狀旁腺取下后將其剪碎植于左側胸鎖乳突肌中上段肌肉纖維內。術中常規剖視喉標本見：右側室帶、聲帶腫物，表面菜花樣，左側室帶及前連合、前連合聲門下區粘膜表面粗糙，右側甲狀軟骨板受侵犯；解剖左側甲狀腺及結節標本，見包塊位于左側甲狀腺中下段背側，大小約1cm×1cm，實性，剖面呈灰黃色，中央組織呈乳黃色，可見鈣化灶。

術后病理檢查：1、單獨送檢（右側喉腫物）高分化鱗狀細胞癌；2、（喉）右側喉室腔高分化鱗狀細胞癌，腫瘤大小約3cm×2.5cm，稍隆起跨聲門上、下，癌組織侵犯前聯合、聲門下正中，左側聲門裂隙上、下、右側杓狀軟骨組織，可見脈管癌栓；3、（軟組織）甲狀軟骨前右、右側舌骨與杓狀軟骨、環狀軟骨后左側軟組織可見鱗癌侵犯；4、（軟組織）會厭軟骨前正中，前左及左側、前右，甲狀軟骨前左，左側舌骨與杓狀軟骨，環狀軟骨后右側軟組織均未見癌侵犯；5、會厭環切緣、氣管軟骨環切緣，左、右側舌骨斷端及術中送檢（右上切緣、下切緣）冰后組織：均未見癌；6、（淋巴結）（左側中央區）2枚，未見癌轉移；（右側中央區）4枚，1枚可見鱗癌轉移1/4（+）；（左側2區）6枚，未見癌轉移；（右側2區）10枚，其中2枚可見鱗癌轉移2/10（+）；（左側3區）3枚，未見癌轉移；（右側3區）9枚，其中1枚可見鱗癌轉移1/9（+）；（左側4區）10枚，未見癌轉移；（右側4區）6枚，未見癌轉移；7、（喉前淋巴結）鏡下未見淋巴結結構，軟組織中未見癌侵犯；8、（右側甲狀軟骨肌及舌骨）未見癌侵犯；9、（左側甲狀腺）冰后及剩余組織：結節性甲狀腺腫并微小乳頭狀癌，腫瘤大小約直徑0.8cm；10、（右側甲狀腺）冰后及剩余組織：結節性甲狀腺腫，未見癌侵犯；11、（錐體葉）冰后組織：可見鱗癌組織。

免疫組化：TG（+）、CT（-）、AAT（+）、TPO（-）、TTF-1（+）、CEA（-）、CK19（+）。術后診斷：1、聲門上型喉癌（T4aN2bM0，ⅣA期，AJCC2017）；2、Ⅱ°喉梗阻；3、左側甲狀腺乳頭狀癌（T1aN0M0，Ⅰ期，AJCC2017）。因患者病變范圍廣，伴淋巴結轉移，建議患者進一步行放射治療，但患者未行放射治療，現隨訪兩年余，患者健在，一般情況良好，定期復查未見明顯復發。

2 討論

由于該患者病情特殊，術前對手術方案進行了充分的討論，制定出可行性高、并能最大程度保留患者功能及避免手術并發癥的手術方案。我科采用的方案為：術中先支撐喉鏡下喉部活檢，然后根據B超檢查結果行左側甲狀腺及峽部切除術，送術中冰凍。待術中冰凍提示甲狀腺乳頭狀癌及喉鱗狀細胞癌后，行甲狀腺癌根治（甲狀腺全切除術）→右側上甲狀旁腺自體移植→功能性頸淋巴結清掃（先雙側中央區淋巴結清掃level VI，再行雙側level II、III、IV、V）→全喉切除→咽食管吻合→氣管造瘺+下咽組織瓣修復+局部皮瓣修復術。因需行雙側level VI，易切除甲狀旁腺，故行甲狀腺切除術時應注意甲狀旁腺的保護，提前辨別甲狀旁腺并保留，必要時行甲狀旁腺自體移植。

MPC的診斷標準至今仍多沿用Warren等[2]提出的“金標準”：①所有腫瘤必須具有惡性組織學特征，組織病理學檢查為惡性腫瘤；②各種腫瘤必須發生于不同部位，腫瘤彼此分離，無黏膜下或上皮內的惡性變聯系；③排除轉移癌的可能。本例患者體查、輔助檢查提示腫瘤發生于不同部位，術后病檢分別為喉鱗狀細胞癌和甲狀腺微小乳頭狀癌，皆符合此“金標準”，可以診斷為喉癌、甲狀腺微小乳頭狀癌多原發癌。同時根據先證癌和第二原發癌確診時間的不同，可分為同時性多原發癌即二者同時確診或確診時間間隔＜0.5年；異時性多原發癌即二者確診時間間隔＞0.5年。本例患者因聲嘶伴呼吸困難來我院治療，術中已行活檢確診為喉癌、甲狀腺乳頭狀癌，同時確診，可診斷為同時性多原發癌。

由于各地的生活習慣、生存環境、醫療水平、對重復癌的認識程度不一等因素，國內外對重復癌發病率的報道不一。Dong等[3]報道瑞典家庭癌癥數據庫中1956～1996年診斷的633964名惡性腫瘤患者中重復癌占8.5%。金峰等[4]分析1990～2001年在解放軍476醫院接受治療的3292例原發消化系統惡性腫瘤的患者，發現重復癌占2.22%。綜上可知MPC不稀少，作為耳鼻咽喉頭頸外科醫生應該重視頭頸部MPC發生的可能。本例患者為喉鱗癌與甲狀腺微小乳頭狀癌重復癌，兩種癌癥發病率均不在少數[5][6]，但國內至今僅有少數喉鱗癌與甲狀腺乳頭狀癌重復癌的病例報道[7]。

重復癌病因主要集中在遺傳易感性、放射性致癌、抗癌激素藥物誘發、基因變異等方面，機制尚無定論。Dong等[3]報道的重復癌中上呼吸道和消化道為其常見部位，如下咽癌合并食管癌。有文獻提到“區域癌化”（field cancerization），認為同一系統在長期接受相同致癌因素，從而出現遺傳學改變，轉化為具有惡性的腫瘤細胞，這可能與上呼吸道和消化道重復癌多發相關[8]。喉癌、下咽癌等上氣道癌腫是耳鼻咽喉科常見的惡性腫瘤，如果對重復癌認識不足，特別是第二原發癌無任何癥狀或與第一癌不在相同系統時，容易出現誤診或漏診。甲狀腺微小癌是指直徑≤10mm的隱匿性甲狀腺癌，韓冰等[9]報道的23例甲狀腺微小癌中，19例以甲狀腺腫塊為首發癥狀者均合并結節性甲狀腺腫或囊性腫塊，3例為體檢檢出，1例因頸部淋巴結轉移就診。甲狀腺微小癌因其病灶小、發病隱匿、易漏診，一旦以頸部淋巴結腫大為主訴就診時，方錯過了最佳治療時機。

本例患者無明顯甲狀腺癌表現，在喉部病變檢查過程中發現左側甲狀腺結節，術后病理結果證實為甲狀腺微小乳頭狀癌。因此，針對上呼吸道腫瘤患者應積極完善頸部平掃+增強CT、頸腹部B超等檢查，且術中切除的甲狀腺組織應常規送病理檢查，避免漏診。Nakanishi等[10]在上呼吸、消化道重復癌中觀察到P53蛋白聚集和基因突變。董超等[11]發現KAI1/CD82和MMP-7的異常表達與多原發結直腸癌的發生相關。費夢嘉等[12]研究發現，甲狀腺乳頭狀癌與喉鱗狀細胞癌既具有腫瘤組織中糖酵解、氨基酸代謝、一碳代謝及色氨酸代謝明顯增強的共性代謝特點，脂肪酸代謝產物在甲狀腺乳頭狀癌與喉鱗狀細胞癌中又呈現共性的降低，同時又具有各自獨特的代謝特征。對于此類患者如有條件可行組織或血液的全基因組測序檢測，或許可發現重復癌的相關基因高表達，這也為后續分子靶向治療提供可行性。

目前手術切除仍是喉癌的首選治療方式，并依據實際情況配合放射治療、化學治療及生物治療等方式，對待甲狀腺微小乳頭狀癌的治療方式國內外尚無統一的治療方案，目前美國甲狀腺協會建議對只有低風險、單病灶、腺內型且無頭頸部放射線暴露史、無頸部淋巴結轉移的甲狀腺微小乳頭狀癌患者行患側腺葉加峽部切除[13]。本病例患者行甲狀腺癌根治+右側甲狀旁腺自體移植+功能性頸淋巴結清掃（雙側level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽食管吻合+氣管造瘺+下咽組織瓣修復+局部皮瓣修復術，建議患者進一步行放射治療，但患者未行放射治療。

文獻報道完整切除甲狀腺乳頭狀癌后，放射性碘131治療并不能降低復發率和死亡率[14]，同時國內學者認為放射性碘治療不宜常規選用，考慮到本例患者術中已完整切除甲狀腺癌腫及雙側甲狀腺，并行中央區淋巴結清掃術，術后病檢中央區淋巴結未見轉移，故未行放射性碘131治療。田慎之等[15]報道，經過積極治療的重復癌5年生存率明顯高于未予治療的患者，所以對于醫生來說，應警惕重復癌的發生，以免貽誤治療時機。