化學品綠色制造的合成生物學

楊琛，袁其朋，申曉林，劉子鶴，譚天偉

生物體蘊含著嘆為觀止的制造能力。隨著化石能源造成的環境污染和溫室效應日益嚴重，發展生物基產品已成為保障生態鏈良性循環、促進“碳達峰、碳中和”、實現經濟社會可持續發展的戰略需求。2013—2014年美國能源部連續啟動了包括“合成基因回路促進轉基因生物能源作物的產量”在內的4個合成生物學項目，將細胞作為工廠制造生物基燃料和化學品，以期創造其領先國際的新實力。2016年5月，中共中央、國務院印發了《國家創新驅動發展戰略綱要》，指出要重視合成生物對工業生物領域的深刻影響，加快生物制造產業發展。同年，《“十三五”國家戰略性新興產業規劃》再次重申了關于加強合成生物技術的研發與應用，并于2018年和2020年連續發布了“合成生物學”和“綠色生物制造”兩個“十三五”國家重點研發計劃重點專項的申報指南。同時，美國、歐盟等2019 年以來實施的《工程生物學：下一代生物經濟的研究路線圖》《歐洲化學工業路線圖：面向生物經濟》等生物經濟戰略也將化學品生物制造列為重點方向。習近平總書記2021 年3 月在《努力成為世界主要科學中心和創新高地》一文中強調，以合成生物學、基因編輯等為代表的生命科學領域孕育新的變革，要加快推進生物科技創新和產業化應用。這些部署證明合成生物學方法生產化學品將引起全球新一輪科技革命，成為經濟、民生和產業變革的主戰場，是未來經濟發展的主要力量。

合成生物學是實現化學品綠色制造的核心技術，在過去的十多年里，合成生物學使細胞工廠的生物制造能力大幅提升。一批原來不能生物合成或生物合成效率很低的化學品，如1，3-丙二醇、琥珀酸、1，4-丁二醇、L-丙氨酸、3-羥基丙酸等重要化學品，已成功利用生物制造方法進行工業生產，并實現了產業升級。全球生物基產品占石化產品的比例已從2000年的不到1%增長到現在的10%，并以每年高于20%的速度增長。世界經濟論壇（WEF）發布的報告顯示，利用可再生原料生產生物基產品是未來新興生物經濟的重要特征。據經濟合作與發展組織（OECD）預測，到2030 年，35%的化學品生產將由生物制造來實現。合成生物學技術將變革傳統化學品生產模式，成為經濟、民生和產業變革的主戰場，是未來經濟社會可持續發展的重要力量。

合成生物學助力的化學品綠色制造涉及底盤細胞的改造和創建，目標化學品合成途徑的設計與組裝，以及代謝網絡的人工調控與優化。通過一系列精確改造如大片段刪減、高效無痕編輯和功能模塊的穩定表達等，消除原有的本底代謝產物干擾或者提高異源表達產量，優化底盤細胞的性能并提高“細胞工廠”的可塑性。通過調整或者重構代謝途徑，提高前體供應，平衡代謝網路中每步反應的代謝流以及各種輔因子，遺傳改造解除代謝中間體以及代謝產物的反饋抑制，來達到種類繁多的目標化學品生產。本刊集結了國內一線工作者對化學品合成生物學各個方面的論述。

（1）在底盤細胞的改造和創建方面 江南大學堵國成團隊總結了大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、解淀粉芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌、巴斯德畢赤酵母以及釀酒酵母等常用工業化宿主的特性和優勢合成產物。南京師范大學黃和團隊圍繞真核油脂細胞工廠的改造，系統總結了合成生物技術驅動油脂細胞工廠開發的研究進展；另外，體外合成生物學因其可以避開底盤細胞內復雜環境的影響、提高人工代謝途徑的設計效率，引起了越來越多的關注。浙江工業大學鄭仁朝、鄭裕國團隊總結了體外生物合成途徑設計的重要原則以及用于酶元件組裝的常見生物大分子，并展望了化學品體外生物合成的發展趨勢。

（2）在目標化學品合成途徑的設計與組裝方面 西湖大學張科春團隊討論了有機酸、有機醇的五種創新生物合成途徑（一碳化合物同化途徑、非磷酸化途徑、酮酸途徑、β-氧化逆循環途徑和聚酮化合物途徑）。華東理工大學魏東芝團隊總結了甾體藥物綠色生物制造的現狀，介紹了甾體化合物的生物催化轉化和微生物從頭合成等方面的最新進展。北京化工大學袁其朋團隊設計并構建了兩條不同的人工生物合成途徑，實現了大腸桿菌從頭生物合成3-苯丙醇。中國科學院天津工業生物技術研究所張大偉團隊總結了莽草酸途徑合成芳香族氨基酸及其衍生物的代謝途徑及改造策略，并展望了提高這類產物產量的相關前沿技術。

（3）在代謝網絡的人工調控與優化方面 南京工業大學姜岷團隊聚焦2-苯乙醇等重要香料化合物的細胞工廠構建，總結了其生物合成途徑、調控機制以及提高產量的代謝工程策略。江南大學劉立明團隊綜述了利用合成生物學技術創制大腸桿菌細胞工廠合成飼用氨基酸的研究現狀和未來方向。北京化工大學孫新曉、袁其朋團隊總結了微生物共培養生產化學品的研究進展，調控菌群比例的方法以及預測菌群動態變化的工具。中國科學院天津工業生物技術研究所鄭平、孫際賓團隊綜述了生物合成的育種策略，以及系統代謝工程和合成生物技術在5-氨基乙酰丙酸微生物細胞工廠構建中的應用和展望。另外，基于一碳化合物的綠色生物制造是將碳排放從減碳轉變到負碳，實現“碳達峰、碳中和”的重要途徑。德國漢堡工業大學曾安平團隊對基于二氧化碳的生物制造這一近期研究熱點進行了評述。西安交通大學費強團隊總結了嗜甲烷菌人工細胞構建的研究進展，并對嗜甲烷菌工業化應用所面臨的挑戰和機遇進行了展望。

合成生物學的高速發展使得許多產品的綠色生物制造變成了可能，涉及能源、食品、材料、醫藥等多個領域，對我國產業轉型升級、實現科技強國、成為世界主要科學中心和創新高地的目標具有重要的戰略意義。因此，需要抓住合成生物學的高速發展及機遇期，提升化學品生物制造的戰略性布局和技術革新，加快從理論研究到產業化應用的速度，促進創新鏈和產業鏈精準對接，推動自主創新成果轉化應用，支撐化學品的綠色生產，帶動數萬億美元的新興生物制造業。