補骨脂素藥理作用及肝毒性機制的研究進展

楊 闊，高 茸，馬亞中，申寶德，杭凌宇，袁海龍*

補骨脂素藥理作用及肝毒性機制的研究進展

楊 闊1, 2，高 茸2，馬亞中2，申寶德2，杭凌宇1, 2，袁海龍2*

1. 江西中醫藥大學藥學院，江西 南昌 330004 2. 中國人民解放軍空軍特色醫學中心藥學部，北京 100142

補骨脂素是源于補骨脂的香豆素成分，具有抗骨質疏松、神經保護、抗腫瘤、雌激素樣、抗炎等多重藥理作用，有著良好的臨床應用潛力。隨著對補骨脂用藥安全問題的不斷關注，近年來關于補骨脂素的肝臟毒性研究也逐漸增多。通過查閱近20年國內外相關文獻，對補骨脂素的藥理作用和肝毒性研究概況進行整理和總結，為補骨脂素的進一步研究和臨床應用提供參考。

補骨脂；補骨脂素；藥理作用；肝毒性；作用機制；抗骨質疏松；神經保護；抗腫瘤；雌激素樣；抗炎

補骨脂是豆科植物補骨脂L.的干燥成熟果實，具有補腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉等功效，是青娥丸、壯骨關節丸等經典方劑的重要組成藥物[1]。補骨脂素是源于補骨脂中的呋喃香豆素類化合物，也廣泛存在于北沙參、防風和獨活等中藥中[2-4]，具有抗腫瘤、神經保護、抗炎、抗氧化等藥理活性，可用于治療類風濕性關節炎、白血病、阿爾茨海默病等疾病。補骨脂和含補骨脂的成方制劑用藥過程中產生的肝毒性引發了學者對于補骨脂中毒性成分的關注。補骨脂素含量是補骨脂藥材質量控制的限定標準，也是補骨脂水煎液體內吸收的主要活性成分，目前已被證實補骨脂素在長期、大劑量給藥情況下可引起大鼠、斑馬魚等動物嚴重肝損傷。本文對近20年來補骨脂素的藥理作用和肝毒性探究進行系統綜述，以期為補骨脂素后續研究和臨床用藥安全提供參考。

1 補骨脂素的藥理作用及機制

1.1 抗骨質疏松

骨髓間充質干細胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）是具有增殖和多向分化能力的多潛能干細胞，受相關細胞激素、生長因子和細胞因子調控，可誘導分化為成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞和其他組織細胞[5]。當BMSCs成脂分化能力大于成骨分化時，體內骨形成量降低，形成骨吸收大于骨形成的代謝失衡狀態，進一步誘發骨質疏松[6]。補骨脂素能夠通過影響骨代謝相關通路，在促進成骨細胞增殖、分化和抑制破骨細胞增殖方面進行骨穩態調控。其中，作用于骨形成相關信號途徑有BMP-Smads、Wnt/β-catenin、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Hedgehog和雌激素信號通路；抑制骨吸收相關信號通路包括絲蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine protein kinase，AKT）、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、OPG/RANKL/RANK和雌激素通路。除直接作用外，補骨脂素還可通過作用于白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）信號通路來抑制炎癥反應引起的骨病變，見表1。

表1 補骨脂素抗骨質疏松的作用及機制

M-CSF-重組人巨噬細胞集落刺激因子 MIA-碘乙酸鈉 LPS-脂多糖 BMP-2-重組人骨形態發生蛋白-2 ALP-堿性磷酸酶 Bcl-2-B細胞淋巴瘤-2 Shh-音刺猬因子 Gli1-轉錄因子鋅指蛋白1 PPAR-γ-過氧化物酶增殖受體γ ERβ-雌激素受體β TRACP-抗酒石酸酸性磷酸酶 MMPs-基質金屬蛋白酶 ECM-細胞外基質 Col2al-Ⅱ型膠原α1 COX-2-環氧化物酶2 DLX5-遠端缺失同源盒5 OPN-骨橋蛋白

M-CSF-recombinant human macrophage colony stimulating factor MIA-sodium iodoacetate LPS-lipopolysaccharide BMP-2-recombinant human bone morphogenetic protein-2 ALP-alkaline phosphatase Bcl-2-B-cell lymphoma-2 Shh-sonic hedgehog Gli1-glioma-associated oncogene homolog1 PPAR-γ-peroxisome proliferator-activated receptor γ ERβ-estrogen receptor TRACP-tartaric acid phosphatase MMPs-matrix metalloproteinases ECM-extracellular matrix Col2al-collagen type ⅡAlpha 1 COX-2-cyclooxygenase-2 DLX5-distal-less homeobox 5 OPN-osteopontin

1.2 神經保護

阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，發病機制暫不明確，主要病理表現為β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積引發老年斑、Tau蛋白過度磷酸化引發神經纖維纏結。補骨脂素對阿爾茨海默病引發的神經損傷有很好的保護作用，可從抑制Aβ的形成、抗炎、抑制神經細胞凋亡和抗氧化應激等方面發揮治療作用。補骨脂素能夠通過ERβ介導磷酸化的細胞外調節蛋白激酶（p-ERK）信號通路下調β淀粉樣前體蛋白、β分泌酶的蛋白表達，減少Aβ的形成和異常沉積[22]；以競爭的方式劑量相關性抑制乙酰膽堿酶活性，破壞酶與Aβ肽的相互作用，抑制阿爾茨海默病形成[23]；抑制炎癥因子、、和的mRNA表達，減緩Aβ1-42誘導的神經炎癥損傷；通過MAPK信號通路調控凋亡調節因子Bcl-2/Bax的表達，抑制線粒體中cytochrome C的轉出，降低caspase-3、caspase-9表達水平，抑制神經細胞凋亡[24]；提高去卵巢癡呆大鼠腦組織海馬區超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）氧化酶活性，降低丙二醛（malonaldeehyde，MDA）含量，減少氧化應激引起的神經元損傷，提高認知能力[25]。

1.3 抗腫瘤

補骨脂素具有良好的抗腫瘤作用，能夠體外抑制乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、白血病等腫瘤細胞，作用機制與抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞轉移、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管內皮生成、逆轉多藥耐藥多個環節密切相關。近年來，脂質-聚合物雜化納米顆粒作為藥物載體與補骨脂素的結合應用，也從靶向給藥治療和逆轉多藥耐藥方面提高了補骨脂素的抗腫瘤效果[26-28]。補骨脂素的抗腫瘤作用及機制見表2。

表2 補骨脂素的抗腫瘤作用及機制

SMA-平滑肌肌動蛋白

SMA-smooth muscle actin

1.4 抗炎

補骨脂素具有抗炎作用，在類風濕性關節炎、牙周炎、氣道炎癥和神經炎癥模型中均得到驗證，抗炎作用與抑制炎癥因子的合成、分泌密切相關。張引紅等[46]利用類風濕性關節炎小鼠模型探究發現，補骨脂素可顯著減少病變處炎性細胞的浸潤，減輕足踝的腫脹程度，抑制CD4＋細胞向Th1細胞分化，減少IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子釋放。Du等[47]也證實了補骨脂素可通過降低肺部前白細胞介素-1β（pro-interleukin-1β，pro-IL-1β）和轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達，抑制博萊霉素（bleomycin，BLM）刺激引起的小鼠肺實質性炎癥，降低炎癥性級聯反應或呼吸功能障礙。體外細胞實驗發現[48]，補骨脂素可顯著抑制Th2細胞分化關鍵轉錄因子GATA結合蛋白3的表達，降低Th2型炎癥因子、和的mRNA水平，改善肺組織的炎性浸潤和黏液分泌，緩解哮喘大鼠的高反應性和氣道炎癥。此外，補骨脂素對人牙周膜細胞[49]、RAW264.7細胞[50]、THP-1細胞[21]中炎癥因子分泌也有很好的抑制作用。

1.5 雌激素樣作用

植物雌激素是存在于植物體中的雜環多酚類化合物，同內源性雌激素一樣具有雙向調節作用，可根據體內內源性雌激素水平、ER類型和數量發揮協同或拮抗作用[51]。補骨脂素可通過介導ERα或ERβ，作用于擁有雌激素受體的靶器官，如骨骼、生殖系統等，從而發揮雌激素樣作用。趙丕文等[52]在培養基中雌激素耗竭的情況下觀察到，補骨脂素能夠促進ER陽性細胞Ishikawa和T47D細胞增殖，上調T47D細胞中ERα和ERβ的表達，且其誘導效應可被雌激素受體拮抗劑阻斷，表明補骨脂素具有類雌激素樣作用。此外，補骨脂素還能夠提高去卵巢大鼠體內雌激素E2和ERβ水平，從而發揮抗絕經后骨質疏松的治療作用[15]。

1.6 抗色素沉著

酪氨酸酶是黑色素合成過程中的關鍵限速酶，可催化底物酪氨酸羥基化形成多巴，多巴進一步氧化后形成黑色素。補骨脂素主要通過抑制酪氨酸酶的活性影響黑色素合成。文獻報道，補骨脂素能夠作用于p38/MAPK、JNK/MAPK和ERK/MAPK信號通路下調小眼畸形相關轉錄因子的蛋白表達，抑制酪氨酸酶啟動子活性；下調酪氨酸酶、酪氨酸酶相關蛋白-1、酪氨酸酶相關蛋白-2的水平，影響黑色素合成，減緩色素沉著[53-55]。

1.7 抗皮膚光老化

皮膚是人體抵抗紫外線損傷的第1道屏障，長期紫外線照射會引起皮膚角質形成HaCaT細胞、皮膚成纖維ESF-1細胞等的損傷及系列病理變化，造成皮膚光老化。補骨脂素可在抑制HaCaT細胞凋亡、抗氧化、抗炎癥反應、促進膠原蛋白形成和抑制膠原蛋白異常降解等方面抵抗皮膚光老化形成，作用機制涉及下調細胞凋亡因子p53、Bcl-2及caspase-3的蛋白表達，降低細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，抑制中波紫外線誘導的HaCaT細胞凋亡[56]；上調抗氧化酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和過氧化氫酶活性，下調mRNA水平，減少由活性氧自由基和炎癥因子引發的HaCaT細胞損傷[57]；上調ESF-1細胞中Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白的mRNA水平，促進膠原蛋白合成；上調基質金屬蛋白酶抑制劑-1、2的mRNA表達，下調基質金屬蛋白酶1的mRNA表達來抑制細胞外基質中膠原蛋白的異常降解，延緩皮膚衰老[58]。

1.8 抗氧化

補骨脂素具有抗氧化能力，可通過增強抗氧化酶SOD、GSH的活性，減少氧自由基含量，降低MDA等過氧化物引起的細胞損傷，減緩氧化應激反應參與的阿爾茨海默病、皮膚光老化、抑郁癥等疾病進程。Seo等[59]在H2O2誘導的細胞凋亡模型中發現，補骨脂素能夠上調抗氧化酶血紅素氧合酶1的mRNA表達，增強GSH-Px和SOD活性，降低細胞內ROS含量，減少氧化應激反應引發的胰腺β細胞凋亡。

1.9 抗纖維化

纖維化是由多種因素引起的ECM代謝異常、成纖維細胞過度增殖分化，致使纖維結締組織在炎癥或受損組織中過度積聚，從而引發器官形態結構改變和功能障礙的一種病理變化[60]。補骨脂素可從抑制炎癥進程和纖維化改變方面在肺、腎組織中發揮抗纖維化作用。在BLM誘發的小鼠肺纖維化模型中，補骨脂素能夠通過降低BLM誘導的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達，減少小鼠肺內膠原合成和異常沉積；降低平滑肌肌動蛋白的mRNA表達，抑制成纖維細胞增殖；下調、和的mRNA水平，減少間質組織內炎性細胞浸潤[47]。Seo等[61]研究發現，補骨脂素可下調高糖處理的小鼠腎小球系膜MES-13細胞中纖維結合蛋白和凋亡標志基因內皮細胞型纖溶酶原激活物抑制因子（plasminogen activator inhibitor-1，）的mRNA表達水平，保護高糖誘導的系膜細胞損傷。

1.10 其他

研究表明，補骨脂素可體外誘導大鼠胸主動脈血管舒張[62]。瞿晶田等[63]研究發現，補骨脂素能夠上調內皮細胞中一氧化氮合酶的蛋白表達，通過作用于內皮細胞依賴的NO途徑發揮舒張血管的藥理作用；抑制TNF-α誘導的人臍靜脈內皮細胞中內皮因子的釋放，減緩因內皮因子聚集引起的凝血狀態的產生，降低血栓的形成[64]。

此外，補骨脂素還具有減緩肝細胞炎癥損傷和抗抑郁的藥理作用。補骨脂素對乙酰膽堿酶抑制劑誘導的肝Hep-G2細胞損傷具有保護作用[65]。文獻報道，補骨脂素可通過抑制NF-κB活性減少IL-6、TNF-α、IL-8和人單核細胞趨化蛋白1等炎癥因子分泌，減緩LO2細胞炎癥損傷；下調的mRNA表達，抑制脂肪細胞進一步變性，從而保護棕櫚酸誘導的LO2細胞損傷[66]。補骨脂素抗抑郁作用的發揮與其抑制機體氧化應激反應相關。Kong等[67]于2001年首次提出補骨脂素對大鼠腦中線粒體單胺氧化酶活性具有抑制作用，提示其具有治療情感障礙的潛能。利用抑郁小鼠模型探究發現[68]，補骨脂素可通過改善5-羥色胺能和HPA軸系統的異常發揮抗抑郁作用。作用機制涉及逆轉被迫游泳實驗引起的小鼠額葉皮質和海馬組織中5-羥色胺和5-羥基吲哚乙酸的mRNA水平變化；降低被迫游泳實驗誘導的小鼠血清促腎上腺皮質激素釋放因子和皮質酮濃度的升高，使HPA軸活動正常化。

綜上所述，補骨脂素作為補骨脂中的活性成分，具有多樣的藥理作用。現代藥理研究中補骨脂素的抗骨質疏松、抗腫瘤、抗炎和雌激素樣等作用與補骨脂的促進骨生長、抗腫瘤、消炎、調節激素水平等藥理作用具有一致性，與中藥復方中補骨脂治療妊娠腰痛（通氣散）、腳膝腫脹（補骨脂散）等的功效相似。從單味中藥和中藥復方功效出發，探究中藥主成分的潛在藥理作用，可為中藥藥效物質基礎和后續開發利用提供思維導向。如破故紙丸中補骨脂可溫腎助陽、固精縮尿而治腎氣虛冷、小便無度，二神丸中補骨脂可溫脾納氣而治脾胃虛弱，全不進食，因此后續可對補骨脂素是否具有治療尿頻、遺精以及消化不良等藥理作用進行探究。

2 肝臟毒性機制

肝臟是機體的主要代謝器官也是重要的解毒器官，藥物吸收入血后在體內經肝臟進行代謝轉化，產生的代謝產物或原型藥物本身會對肝臟造成直接或間接的損害。毒理學研究顯示，補骨脂素用藥引起機體的不良反應涉及生殖系統、免疫系統、神經系統和肝、腎等實質性臟器，尤其對肝臟損傷最為嚴重[69-70]。補骨脂素引發的肝毒性存在顯著種屬差異和性別差異，且肝損傷程度具有劑量、時間相關性。動物實驗發現，補骨脂素引起的肝損傷具有可逆性，停止給藥一段時間后機體可自行恢復[71]。補骨脂素致肝損傷機制并非單一，目前已被證實肝毒性與引起機體膽汁淤積、干擾肝再生、氧化應激反應與線粒體功能障礙、內質網應激反應、抑制肝藥酶活性、氨基酸代謝異常相關，補骨脂素肝損傷相關機制見圖1。

2.1 膽汁淤積

膽汁酸主要在肝臟中進行合成、代謝，并通過肝細胞基膜和肝細胞膜上的轉運體進行運輸。肝內膽汁淤積現象是由多種因素引起膽汁酸合成、分泌和轉運等過程紊亂導致的，進一步發展通常會導致肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭。其中，膽汁酸的轉運是由肝細胞基底外側和膽管的轉運蛋白如膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）、多藥耐藥相關蛋白2（multidrug resistance associated protein 2，MRP2）等共同協作完成。Wang等[72]分別ig ICR小鼠和Wistar大鼠160、40 mg/kg補骨脂素溶液28 d后，小鼠未見肝損傷，但大鼠血清中丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、γ谷酰基轉肽酶、總膽汁酸和總膽紅素水平升高；病理切片觀察到部分肝局灶性壞死，腫大的肝細胞中含有大量膽汁色素和脂質，其中雌性大鼠肝損傷更為嚴重。提示補骨脂素肝毒性存在種屬差異，且更易造成雌性大鼠的肝臟膽汁淤積性損傷。作用機制涉及下調膽汁酸轉運體和的mRNA表達，抑制膽汁酸排泄；降低膽汁酸主要代謝酶的mRNA表達，抑制膽汁酸葡萄糖化和硫酸化。

↑表示上調 ↓表示下調

2.2 干擾肝再生

肝臟受損后會激活自身細胞進行補償性增長以彌補丟失的組織[73]。補骨脂素可通過阻滯細胞周期來抑制細胞的補償性增殖，降低肝臟自愈能力。雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是多種細胞內和細胞外信號的傳感器，能夠調節細胞增殖、代謝和細胞周期進程。Zhou等[74]通過2/3肝切除急性肝損傷模型和體外細胞實驗發現，補骨脂素能夠上調cyclin E1、p27的蛋白表達，降低cyclin D1的蛋白表達，誘導細胞G1/S期阻滯；激活AMPK，劑量相關性地降低AKT和p70S6K的蛋白表達，抑制哺乳動物mTOR信號通路來影響LO2細胞增殖。梁佩詩等[75]通過四氯化碳致小鼠肝損傷模型研究發現，補骨脂素還可以通過上調p27、p21和p53的蛋白表達引起肝細胞G1/S期阻滯。

2.3 氧化應激與線粒體功能障礙

氧化應激是一種體內ROS形成超過細胞抗氧化能力的不平衡狀態。轉錄因子NF-E2相關因子2（nuclear factor erythyroid 2-related factor 2，Nrf2）/ Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（Keap1）系統是氧化應激的防御者，當受到外界刺激時，Nrf2與Keap1解離進入細胞核，刺激SOD、谷胱甘肽轉移酶等相關抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶的轉錄[76]。文獻報道，補骨脂素能夠增加斑馬魚幼蟲體內的mRNA水平，下調的mRNA表達，顯著降低的mRNA水平；劑量相關性抑制SOD活性，引起ROS以及脂質過氧化終產物MDA水平升高[69]。提示補骨脂素誘導斑馬魚肝損傷的分子機制可能是通過產生大量ROS或抑制機體抗氧化系統清除能力，激發氧化應激狀態，產生大量自由基和脂質過氧化物，從而引起生物膜損害產生肝損傷。

線粒體是細胞內能量代謝的主要場所，在ATP合成和細胞凋亡等進程中發揮重要作用。補骨脂素能夠破壞大鼠肝細胞和LO2細胞線粒體膜完整性，引起ATP合成障礙[74]；降低HepG2細胞中ATP含量，增強膜間LDH滲漏性，激活caspase-8和caspase-3，上調CHOP和Bax表達；上調斑馬魚幼蟲體內促凋亡蛋白、、、和的基因表達，下調凋亡抑制因子Bcl-2表達，通過線粒體依賴途徑誘導細胞凋亡[69]。

2.4 內質網應激反應

內質網能夠通過控制蛋白質的合成、折疊和修飾以及鈣離子運輸來維持細胞內的穩態。未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）在恢復內質網穩態過程中發揮重要作用，但持續的內質網應激反應又可通過UPR途徑誘導細胞凋亡。UPR通路由雙鏈RNA激活激酶樣ER激酶（doublestranded RNA-activated protein kinase like ER kinase，PERK）、肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）和激活轉錄因子6（activating transcription factor 6，ATF6）3種傳感器蛋白組成。補骨脂素可通過激活內質網應激和UPR通路誘導HepG2細胞凋亡。Yu等[77]研究發現，補骨脂素顯著增加了內質網應激相關標記物如、、、和的mRNA表達和轉錄水平；上調磷酸化和、的mRNA表達，表明補骨脂素激活了內質網應激反應并通過UPR通路誘導細胞凋亡。

2.5 抑制肝藥酶活性

細胞色素P450（CYP450）主要分布于肝微粒體中，是藥物在肝臟中進行氧化代謝的主要酶系，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4 6種亞系參與了90%的藥物代謝。部分毒性藥物可通過抑制CYP450酶活性來減慢原型藥物的代謝轉化速率，引起體內毒性藥物的蓄積，誘發更為嚴重的毒性損傷[78]。補骨脂素在肝臟中主要經CYP450酶進行代謝，研究表明，補骨脂素可體外抑制HepaRG細胞和原代人肝細胞中CYP3A4、CYP1A2和CYP2E1酶活性[70,79]；性別相關性抑制大小鼠肝中和的mRNA表達[80]。提示補骨脂素可能通過抑制CYP450酶對其降解速率，提高肝臟中補骨脂素的分布量，引發機體肝損傷。

2.6 氨基酸代謝異常

Zhang等[81]采用1H-NMR代謝組學技術結合常規血清生化進行補骨脂素致肝損傷的作用機制探究，結果發現，補骨脂素可引起生物體內氨基酸代謝紊亂，并在血清和肝臟中分別篩選得到7、9種肝損傷潛在生物標志物。對差異代謝物進行通路分析得出，補骨脂素可能是通過干擾纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸在血清和肝臟中的生物合成引起的機體肝損傷。Yu等[71]進一步探究發現，長期給予低劑量補骨脂素會引起雌性大鼠血清中丙氨酸代謝、谷氨酸代謝、尿素循環、葡萄糖-丙氨酸循環、氨循環、甘氨酸和絲氨酸代謝途徑的紊亂，提示補骨脂素可能在抑制游離氨基酸合成蛋白質的同時阻止了其作為底物進入糖異生。

3 結語

補骨脂素具有抗骨質疏松、抗腫瘤、抗氧化和神經保護等藥理作用[82]，在疾病治療過程中，通常是由多種途徑相互影響、共同發揮治療的作用。因此全面了解補骨脂素藥理作用機制，可為其進一步的藥理研究和制劑研發提供參考。

伴隨補骨脂及其復方制劑用藥過程中引起的肝臟毒性報道日益增多，補骨脂肝臟毒性的物質基礎也受到學者的廣泛關注。現已發現，補骨脂中補骨脂素、異補骨脂素和補骨脂酚具有肝毒性[83]。補骨脂素可通過影響肝再生、膽汁酸平衡、氧化應激和線粒體功能障礙等途徑引起肝毒性。補骨脂誘導的肝毒性也表現在機體膽汁淤積、氧化應激反應和肝再生受到影響等方面，提示補骨脂素是補骨脂產生肝毒性的物質基礎。建議在優化補骨脂炮制減毒方法的過程中重點關注補骨脂素等兼具藥效和毒效的成分含量變化情況，以確保在降低不良反應的同時又能最大程度地發揮其藥理作用。

此外，補骨脂素既具有抗氧化的藥理作用又可引起機體過氧化應激反應；既能緩解肝臟慢性炎癥，抑制炎癥推進導致肝纖維化的發生，又能引發機體肝損傷，目前暫未有學者對此現象進行探究。補骨脂素的量-效-毒關系和其對肝臟的保護和損傷雙重作用機制等問題仍是其藥理毒理研究中待解決的關鍵問題。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of pharmacological effects and hepatotoxicity of psoralen

YANG Kuo1, 2, GAO Rong2, MA Ya-zhong2, SHEN Bao-de2, HANG Ling-yu1, 2, YUAN Hai-long2

1. College of Pharmacy, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Department of Pharmacy, Air Force Medical Center, PLA, Beijing 100142, China

Psoralen is a coumarin component derived from. It has multiple pharmacological effects, such as anti-osteoporosis, neuroprotective, anti-tumor, estrogen-like, and anti-inflammatory, which has a good application potential in clinic. With the increasing attention paid to the safety of psoralen, studies on liver toxicity caused by psoralen have been graduallyincreasing in recent years. The pharmacological effects and hepatotoxicity of psoralen in the past 20 years were reviewed in this paper, in order to provide reference for the further research and clinical application of psoralen.

L.; psoralen; pharmacological effect; liver toxicity; mechanism of action; anti-osteoporosis; neuroprotective; anti-tumor; estrogen-like; anti-inflammatory

R282.71

A

0253 - 2670(2021)01 - 0289 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.01.034

2020-08-12

國家新藥創制重大專項（2016ZX09101073）；軍隊后勤重點項目（BKJ15J005）

楊 闊，碩士研究生，研究方向為中藥制劑。Tel: (010)66928506 E-mail: 15270805390@163.com

袁海龍，博士，研究員，博士生導師，研究方向為中藥制劑。Tel: (010)66928505 E-mail: yhlpharm@126.com

[責任編輯 崔艷麗]