新形勢下中藥新藥研發的思路與策略

張鐵軍，劉昌孝*

? 專 論 ?

新形勢下中藥新藥研發的思路與策略

張鐵軍1, 2, 3，劉昌孝1, 2, 3*

1. 天津藥物研究院，天津 300301 2. 釋藥技術與藥物代謝國家重點實驗室，天津 300301 3. 天津市中藥質量標志物重點實驗，天津 300301

中藥新藥研發中的中藥創新研發是中藥產業發展和科技進步的源泉，是關乎國計民生、解決臨床重大疾病預防與治療重大問題的關鍵途徑。自1985年我國實行新藥審評辦法以來，中藥新藥研發通過多年的努力，取得了顯著的進展。2020年3月30日，國家市場監督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》，同年10月，國家藥品監督管理局發布了《中藥注冊分類及申報資料要求》，對中藥新藥研發提出了新的要求，也展示了新的發展機遇。基于中藥新藥的臨床需求和市場環境以及新的中藥注冊要求，針對中藥創新研發及成果轉化過程中存在的關鍵瓶頸問題，提出新形勢下中藥新藥研發的總體思路、研發策略和技術路徑，以期為新形勢下的中藥新藥研發提供參考。

中藥新藥；總體思路；策略；技術路徑；質量標志物

發掘祖國醫藥瑰寶、傳承創新中醫藥精華，以科技創新推進中藥研發和產業發展，研制出“有效、優質”的中藥新藥，是解決和保障臨床疾病治療需求的根本目的。自1985年我國實行新藥審評辦法以來，中藥新藥研發通過多年的努力，取得了明顯的進展，但是，長期以來，由于缺乏總體思路統領，一方面呈現低水平重復現象；另一方面上游的基礎研究成果成藥性不強，不能很好地向下游轉化，轉化效率低。同時，新藥注冊要求日趨嚴格，中藥新藥注冊上市的品種甚或出現斷層，已經嚴重影響中藥產業的科技創新和中藥新藥的臨床應用。近年來，國家陸續出臺中藥科技產業支持政策，2020年3月30日，國家市場監督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》，10月國家藥品監督管理局發布了《中藥注冊分類及申報資料要求》，對中藥新藥研發提出了新的要求。特別是在今年突發的新冠疫情的抗疫過程中，彰顯了中醫藥在重大疾病防治中不可或缺的重要作用，也為中藥新藥研發帶來新的發展機遇。

中藥新藥研發是一項系統工程，涉及上游基礎研究、應用基礎研究和下游的應用研究，需要整合多學科的知識進行總體設計。同時，作為臨床疾病預防和治療的重要手段，中藥新藥研發需要遵循自身的規律和特點，體現臨床優勢和價值。因此，針對中藥創新研發及成果轉化過程中存在的關鍵瓶頸問題，開展理論、模式研究和關鍵技術攻關，構建中藥創新研發的理論、科學模式與共性技術體系，對于滿足臨床用藥需求、提高我國中藥行業原始創新能力以及促進產業發展均具有重大戰略意義。

1 總體思路

中藥新藥研發應以總體思路統領，體現“綱舉目張”。以總體思路統領選題、科研設計和整個研究工程，抓住以質量為主線的全產業鏈的質量追蹤體系假設，才能把握大局，“一以貫之”，實現最終目的。

1.1 面向國家重大戰略需求

中藥新藥研發關乎國民健康、醫療事業和產業發展，因此，中藥新藥研發首先要面向國家的重大戰略需求，解決臨床迫切問題，滿足提高國民醫療健康水平的需要。可重點關注以下幾個方面。

1.1.1 重大常見疾病 常見重大疾病一直是國家新藥創制支持和鼓勵的重點方向，自“十一五”以來，國家“重大新藥創制”“重點研發計劃”等重大科技項目中，分別將心血管疾病、惡性腫瘤、代謝類疾病、呼吸系統疾病、免疫性疾病等重大疾病列為重點支持領域。中藥新藥研發應對這些領域給予更多的關注。

1.1.2 難治性疾病 難治性疾病對人類健康的威脅亦很大，開發有效的治療藥物，解決難治性疾病的治療問題，符合國家重大戰略需求，是中藥新藥研發的重要方向。

1.1.3 重大健康事件 重大健康事件的防控是舉國體制疾病防控的重要內容。近年來，感染性疾病頻發，已成為對人類健康的重大威脅，特別是今年以來，新冠疫情的全球爆發，形成全球聯合抗疫新模式，并且，抗疫期間中醫藥發揮的重要作用，也為未來中藥新藥的開發和“雙循環”格局下的市場路徑提供了新的機遇。

1.2 堅持以臨床需求為核心的原則[1]

作為祖國醫學的重要組成部分，中藥是源于臨床并應用于臨床，是中藥新藥研發的重要特點。實施從源于臨床的中藥作為開發起點，經過藥學和生物學研究形成中藥新藥，再經臨床試驗，以循證中藥學研究，獲得更優的臨床證據，然后實現其臨床價值。堅持以臨床需求為核心的原則具需求有以下幾方面的涵義。

1.2.1 滿足臨床需求 中藥新藥研究的目的是滿足臨床用藥需求，基于該目的的新藥研究必須以臨床需求為導向。臨床需求主要反映在以下幾個方面：①疾病的發病率及流行病學特點；②針對現行干預手段和臨床方案存在的問題；③患者的臨床獲益訴求；④體現與同類藥物的比較優勢。通過中藥新藥開發，解決以上問題，為臨床提供有效的治療藥物。

1.2.2 體現臨床價值 應用循證醫學原則和方法肯定新藥的核心價值是臨床價值。藥品是人類用于防病治病的主要工具，針對特定的疾病臨床上采取不同的干預手段和治療藥物。從根本意義上講，所有藥物都是用于治療疾病的，但不同藥物會承擔不同的角色，發揮不同的作用，聯合用藥也多見于臨床方案。如中藥在腫瘤的放化療中的減毒增效、抗哮喘藥物的糖皮質激素＋β受體激動劑的協同增效，以及我國抗擊新冠疫情中的中醫藥方案等。不論任何新藥，必須滿足和體現在現有療法和藥物中新藥的特有的臨床價值。

1.2.3 針對用藥習慣和方式 不可否認，臨床用藥和臨床方案存在固有認識和用藥習慣，這些用藥原則和方式體現在臨床方案中，如腫瘤“三階梯療法”、放化療與中藥輔助用藥、抗炎與β受體激動劑治療咳喘等。事實上，針對特定的疾病，中藥與化學藥各具不同特點和優勢，是發揮各自作用的不同角色。在一定程度上，基于臨床經驗，已形成固有的臨床認知和用藥習慣。因此，新藥研發過程中應對現有的臨床方案和用藥習慣給予高度的重視。

1.2.4 凸顯中藥臨床優勢 與化學藥相比，中醫藥在某些方面存在獨特的優勢，同樣，在另一些方面，也存在弱勢和不足。中藥新藥研發要始終突出中醫藥特色，辨證論治、揚長避短、凸顯優勢是中藥新藥研發的必須遵循的原則，首先要選擇中醫臨床優勢病種進行新藥開發；第二，突出中醫藥的臨床作用特點和比較優勢；最后，基于中醫理論對疾病的認識和藥物干預原則（治則）進行臨床定位、處方選擇和科研設計。

1.2.5 注重臨床證據 中藥新藥基于中醫理論，源于臨床經驗。新藥研發中臨床證據至關重要。特別是復方中藥，其主要來源于經典古方、現代臨床經驗方（包括醫院制劑）和民間驗方。復方新藥選擇應考慮以下因素：①中醫藥臨床優勢病種；②處方來源的人種藥理學經驗及背景、醫療實踐活動的背景，針對人群體質特點，處方沿革與應用源流；③醫家的醫學流派、傾向、特長；④處方所用藥味的本草源流，一脈相承、沿革與變遷特點；⑤現代人群體質特點及其發病、傳化及轉歸規律；⑥組方、藥味的藥理作用特點；⑦配伍原理；⑧現代臨床應用資料。

1.2.6 以臨床導向的科研設計

（1）基于臨床功效的表達方式制備工藝設計：提取純化及制劑工藝是中藥新藥研發的重要內容，其工藝設計應基于臨床功效的表達方式，即處方的功效表達路徑。目前中藥新藥研發存在許多誤區，往往更多關注于藥味的化學成分而忽視了處方的整體性；只看到藥味的藥效物質基礎而忽視了“性、味”及其物質基礎在處方配伍及臨床功效中的作用，因而背離了中醫理論及方-證對應治則的初衷。因此，中藥新藥研發的工藝設計應基于中醫理論對疾病的認識，以“病-證-方-藥-工-劑”遞進關聯思維，從處方有效性獲取的角度，進行科學合理地提取純化及制劑工藝設計、工藝路線篩選和工藝參數優化，最后確定合理的提取純化和制劑工藝。

（2）基于臨床病-證結合建立藥效學模型和評價指標：“辨證論治”是中醫理論的精髓和中藥臨床運用的特點，“病-證”結合是中藥新藥研發的臨床定位方式，而“功能＋主治”是中藥作用的一般表述方式。因此，中藥新藥藥效學評價方法應反映以上3方面的特點。基于中醫對疾病的認識，在動物模型的建立上，既要符合疾病的特點，又要反映中醫證候特點；在評價指標上，既要有治療疾病的客觀指標，又要有反映藥物功能的客觀指標；同時，從中藥配伍理論出發，盡量挖掘中藥多組分復雜體系在不同靶點、通路和功效網絡的協同作用，以反映組方的作用特點和比較優勢，提供新藥研發的充分實驗依據。

（3）基于中藥有效性表達特點的質量控制方法的建立[2-5]：中藥質量控制方法的合理性主要取決于質控指標與其安全性、有效性的關聯度。中藥有效性的表達方式非常復雜，單一指標的質控方法顯然差強人意。劉昌孝院士[2]針對中藥生物屬性、制造過程及配伍理論等自身醫藥體系的特點，整合多學科知識，提出“中藥質量標志物”的核心質量概念，以此統領中藥質量研究，進一步密切中藥有效性-物質基礎-質量控制指標成分的關聯度。中藥質量標志物的提出，有利于建立中藥全程質量控制及質量溯源體系。質量研究與質量標準的制訂是中藥新藥研發的重要內容，中藥質量標志物的理論和方法與中藥新藥質量標準制定的原則與目標一致，以中藥質量標志物概念統領，有利于科學有效的控制中藥新藥的安全性和有效性，提高質控水平，并有利于建立基于“一致性”的質量控制體系。

（4）基于中藥臨床干預方式和特點的臨床試驗方案設計：中藥新藥源于臨床，最后還要回歸臨床，臨床始終是中藥新藥研發的核心環節。同時，中藥新藥有別于化學藥，從其自身特點出發，并以尋求比較優勢為目的，中藥新藥的臨床定位及其實驗方案的設計就顯得十分重要。循證中醫藥研究20年的發展，學習和借鑒已有的成功的中藥新藥臨床研究設計理念和經驗，肯定會有利于提高臨床研究的質量和效率。因此，臨床方案設計的入選病例標準、療效判定標準和客觀指標應盡量反映中醫藥的治療特點。同時，基于新藥的臨床價值、作用特點以及臨床應用方式，實現臨床經驗-非臨床藥效學研究-臨床方案設計和臨床研究的聯動，通過“轉化”和“逆轉化”研究，發現新藥的臨床特點，聚焦臨床定位。

1.3 以企業需求和市場為導向

中藥新藥在制藥企業實現產業化生產，制藥企業是新藥選題立項、科研投入的主體，是新藥研發價值驅動的原動力。新藥研發要以企業需求和市場為導向，企業的規模、經營理念、產品結構、產品管線、市場品牌、商業渠道等都是決定新藥選項的重要因素。研發機構應與企業形成研發理念的共識，同時，應落實上游研發成果向下游轉化的順利銜接，并做好上市后的繼續提供持續的技術支持。此外，新藥研發一定要考慮藥物經濟學因素，從資源、成本等方面，與現有療法、同類藥物進行“性價比”的分析，為患者、企業雙方獲益提供保證。

1.4 基于新藥研發全過程和藥品全生命周期進行科研設計

中藥新藥研究是一項涉及多學科的理論知識和集成的共性關鍵技術的系統工程，是以藥品生產和臨床應用為最終目的的多學科結合的應用用基礎研究和應用研究，任何一個環節的缺失和不匹配都會導致整個項目的夭折和產業化失敗，充分體現“木桶效應”的特點。

中藥新藥研發涉及選題定位-新藥發現-成藥性研究-臨床前研究-臨床評價-產業化轉化-上市后臨床價值的深入挖掘以及先進制造全過程的多個環節。新藥研發要以整體視角、普遍聯系的思維進行科研設計，關注各環節的關聯關系和傳遞規律。臨床前研究涉及選題定位、特點發現、成藥性評價、非臨床的有效性和安全性評價以及工藝質量等核心環節。由于其涉及多學科理論知識和關鍵技術，因此需要建立系統的創新體系，實現知識和技術的整合、貫通和傳遞。

從藥品全生命周期的角度，中藥新藥的形成涉及中藥基原植物-藥材-飲片-提取物-制劑-藥物傳輸與體內過程直至發揮臨床療效的遞進過程。以整體視角認識藥物形成過程，可將藥物形成過程分為中藥原料形成過程、藥物制備過程以及藥物體內過程，整個過程是一個中藥有效性及其物質基礎的傳遞過程；而按新藥研發的流程認識，整個過程又是知識的貫通整合過程。中藥原料形成過程，也是中藥有效物質形成過程，應基于中藥生物有機體在個體發育和系統發育過程中遺傳和變異的特點和規律，以系統生物學進行統領和認識；中藥的藥物制備過程是復雜化學體系的復雜多樣的變化過程，也是中藥有效性及其物質基礎組合、傳遞、變化過程，應以化學系統觀認識和統領；藥物體內過程是中藥的物質基礎傳遞、暴露及有效性的表達過程，應以中醫理論和系統論的觀點認識和統領。

2 研發策略

按照新的藥品注冊分類，中藥新藥分為中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥4類，根據不同類別新藥臨床價值特點、技術要求以及注冊要求，不同研發和生產主體應針對性制定研發策略[6-9]。

2.1 中藥創新藥的研發對策

2.1.1 來源于天然植物、動物、礦物提取物的中藥創新藥 按照新的中藥新藥注冊分類，該類新藥屬于中藥新藥1.2類，與以往注冊分類比較，應屬于原新藥注冊分類1類和5類，即通常所指有效成分和有效部位新藥范疇。該類新藥的研發，需要集中突出“創新性”的特點。

（1）課題來源：無論是源于中藥、民族藥還是民間藥的天然產物，傳統用藥經驗都是重要的線索和依據；其次，由于天然產物的生物合成具有特定的規律，植物種群及其親緣關系、次生代謝產物的地理、生態依賴性等都是新藥發現和選題的重要線索；當然，醫學體系特長、流行病學和優勢病種也是新藥選題是需要關注的因素。最后，由于該類創新藥沒有中藥配伍的優勢，所以必須直面化藥，體現比較優勢和臨床價值。該類新藥研發周期長、投入大、創新程度要求高，企業應根據自身的發展要求合理定位。

（2）新藥篩選：靶點與表型結合的篩選方法應該是該類新藥的篩選方法。根據適應癥的需要、純度及不同的研發階段，可以選擇性的有所側重。

（3）成藥性評價：成藥性評價是創新藥研發的關鍵環節，一個好的候選藥物必須滿足成藥性要求才有可能開發成一個中藥新藥。長期以來，由于對成藥性評價重視不夠，上游的基礎研究不能向下游應用開發有效轉化，致使大量新藥研發階段性成果夭折，因此，需要加強成藥性研究，面向臨床價值與產業化實施進行成藥性評價。

（4）有效性與安全性：有效性方面成藥性評價應針對臨床價值和與現有藥物進行比較，通常需采取與疾病相關的整體動物模型，以“金指標”推斷出其臨床優勢和作用特點。

（5）制備工藝的可實現性：制備工藝應針對工業過程，實現小試-中試-大生產全過程的物質傳遞的一致性和工藝參數放行。同時應考慮資源、成本、環保等因素，保證項目能夠產業化實施。

（6）藥劑學實現的可行性：根據藥物的體內過程和擬定的藥物傳輸途徑，進行物理藥劑學和生物藥劑學研究，解決相關技術問題，落實制劑學的可實現性。

2.1.2 復方中藥新藥 復方是中藥臨床應用的主要形式，最能體現中藥的配伍理論和協同作用優勢。因此，復方中藥新藥是中藥創新藥的主要內容。復方新藥的研發應集中體現中醫理論特點，凸顯中藥配伍優勢。

在選題方面，應選擇中醫藥臨床優勢病種，針對臨床治療需求、現有療法和現有藥物，提出臨床治療問題，聚焦治療領域和選題方向。

復方中藥新藥的處方來源一般包括古方、臨床經驗方（包括院內制劑）、民間方。應體現以下優勢和要求：①醫家經驗和臨床特長；②臨床證據；③成藥性的可行性（如藥味多少、處方劑量、原料合規、工藝實現可行性、產業化）等。

2.2 改良型新藥

改良型新藥是指改變上市后中藥的給藥途徑、劑型，且具有臨床優勢和特點，或增加功能主治的制劑。改良型新藥應具有“必要”與“合理”性依據。

現有很多藥物多存在或多或少的問題，需要從改變劑型、給藥途徑、改變制備工藝和增加新的適應癥等方面進行改良，以提高療效、降低毒性，提高臨床價值。

2.3 經典名方新藥

經典名方新藥是中藥新藥注冊分類的3.1類，按照新藥注冊要求，“一致性”是最重要的要求。即經典名方新藥與古方用法物質基準的“一致”，實質上是經典名方制劑與古代經典名方湯劑有效性的一致。經典名方制劑的開發應把握以下幾個關鍵環節。

（1）古方關鍵信息的考證[10-12]：傳統醫藥經驗是經典名方新藥研發的依據與基石。是建立在經典名方的處方藥味、炮制方法、用量、煎煮方法以及服用劑量的基礎之上。古方關鍵信息的考證尤其要重視古方當時歷史年代的藥材基原品種、用藥習慣、炮制方法以及度量衡的變化，并且反映醫家從事醫療活動的地域特征以及疾病人群的體質特點。同時，也要用發展的視角厘清古方沿革應用的演變過程。明確新藥研發的核心依據。

（2）關鍵質量屬性的提煉：經典名方新藥不同于創新型新藥和改良型新藥，其不強調“優效”，而是要求“一致”，即經典名方“新藥制劑”與古代經典名方“湯劑”安全性、有效性的一致。而“關鍵質量屬性”最能反映安全性與有效性的本質內涵，又是新藥研發過程中“一致性”評價最有效的抓手。重視關鍵質量屬性的提煉是保證“一致性”的關鍵。關鍵質量屬性的提煉應基于中醫理論，從疾病的病因病機出發，根據醫家的譴藥組方法理，分析組方各藥味的功能作用，在此基礎上，關聯與功能作用相關的藥理作用及其可能的物質基礎，逐步聚焦到能反映關鍵質量屬性的化學物質。

（3）基于一致性和制造全過程優質產品的生產[13-15]：傳統制法獲得“湯劑”與現代工業大生產制備的顆粒劑存在天然的鴻溝，需要在工藝路線、工藝參數以及設備條件等方面，通過科學細致的研究，才能架起之間的橋梁，滿足經典名方新藥“一致性”要求。同時，經典名方新藥要求生產出優質產品，因此需要建立全過程的優質產品生產制造和質量控制體系。

3 技術路徑

3.1 基于傳統藥物經驗和系統與進化植物學理論的中藥新藥先導化合物發現技術

中藥和天然藥物主要來源于植物的次生代謝產物，按照系統與進化植物學理論，植物藥形成不但與其個體發育過程密切相關，其化學成分的類型還可追溯到與其系統發育過程，如種系發生、起源與演化、分布與散播途徑、共祖近度、進化速率、地質歷程、生態歷程等。并且存在以下規律：①單元發生的類群具有共同的祖先（祖種），大多數屬是一個自然的類群。②屬內各成員之間的差異無不打上地質歷程和生態歷程的烙印。③與祖種親緣關系近的類群含有該屬的原始化學成分，分布于屬的起源中心或原始種保存地；與祖種親緣關系較遠的類群含有該屬的新生（進化）化學成分，分布于屬的進化中心或多樣性中心或分布區邊緣。④近緣類群隨地理梯度和生態梯度具有各式各樣的替代現象。

藏醫藥臨床實踐和藏藥材主產地的青藏高原，具有獨特的地質特點和植物區系特色。在大陸漂移過程中，歐亞板塊與印度板塊撞擊致使喜馬拉雅山脈隆起和青藏高原抬升，因而青藏高原具有獨特的地質特點和植物區系特色。藏醫藥經驗基于藏族人群體質和病理特點，重點針對流行病學的地區和人群的多發病，基于疾病的認識和藥物干預原則，其譴藥組方又帶有明顯的醫學體系色彩。該地區是南、北古陸和古地中海的交接處，既有東亞植物區系成分，又有不少古地中海和中亞成分，既有第三紀以前的孑遺成分，又不斷出現新生類型，同時保留了演化過程的中間類型，新老兼備、各方交匯，垂直分布明顯，有許多替代現象。青藏高原植物區系特點明顯，在新藥發現過程中具有重要的價值。

在新藥發現過程中結合親緣關系學、植物區系地理學理論、生源途徑假說以及民族民間藥物學經驗，可進一步明確新藥的目標植物類群及其地理定位，最后聚焦活性成分和功效的地理定位，避免盲目性，提高新藥發現效率。

3.2 基于“全息指紋技術”的中藥新藥提取純化技術

針對中藥復雜體系特點，以“病-證-方-藥-物-效”六位一體的遞進性關聯思維為依據，建立以全息指紋圖譜技術為核心、整合中醫理論與藥效學評價的中藥提取優化方法，多個中藥新藥的研制。

基于中醫理論和復方中藥復雜體系作用原理特點和多成分、多靶點的特性，針對目前中藥復方提取方法局限性和技術瓶頸，本課題組提出了源于臨床療效的中藥復雜體系活性物質群的有效獲取策略；構建了“病-證-方-藥-物-效”六位一體的遞進性關聯思維及可溯源的中藥復雜體系活性物質群分析評價方法，以及可追蹤的中藥制備工藝系統；并在國內率先開展以活性篩選為導向的工藝路線篩選策略，結合多指標成分和指紋圖譜評價技術開展了超臨界萃取、大孔樹脂純化、生物轉化等現代提取制備技術在中藥中應用研究，并建立了相應的關鍵技術。

經過多年的技術攻關，通過應用現代分析技術構建復方體系的全息指紋譜表征譜，采用化學計量學方法對工藝過程和關鍵參數進行辨析，優化中藥提取工藝參數，建立了科學合理中藥制備工藝體系。

3.3 基于臨床需求和藥物體內過程的制劑技術

中藥制劑是中藥有效成分的載體和進入體內的基本形式，是中醫藥理論、中藥功效信息的具體表現形式。中藥化學物質組體內暴露及其動力學行為使其發揮療效的基礎，本課題組提出基于“物質-藥代-功效”為核心的的中藥創新研發理論與關鍵技術，為中藥新藥研發和中藥大品種的二次開發提供了新的研究模式。

對于多組分中藥現代制劑及釋藥技術，目前國際上均無實質性突破。中藥現代制劑具有自身的特點，需要解決中藥復雜化學體系的提取純化制備、藥物傳輸途徑與體內暴露方式、多組分物質體內代謝、藥物動力學及生物效應規律的研究和評價等技術難題。同時，中藥多組分釋藥技術以及制劑工藝還要滿足工業化生產的實際需要，以實現制劑的工程化產業化轉化。此外，在中藥的常規劑型上也存在一些共性關鍵技術問題，如軟膠囊囊殼老化崩解遲緩問題、注射劑穩定性問題、揮發性成分的穩定性問題、中藥制劑的吸濕性問題、水難溶性藥物的溶解性問題等。這些共性技術問題已成為制約中藥產業發展和技術創新的瓶頸。

鑒于中藥產業的現實情況，迫切需要以中藥制劑關鍵技術及產品創新為核心，建立公共技術平臺和中藥現代制劑研究與開發技術體系，開發一系列中藥制劑共性關鍵技術，并使上游技術順暢向下游應用轉化，加快和推進具有自主知識產權的新藥開發，提高我國中藥行業的整體科研水平，不斷增強行業的自主創新能力和國際競爭力，加速推進中藥制劑的現代化國際化進程。

3.4 基于中藥質量標志物（Q-Marker）的質量評價技術[16-20]

中藥質量標志物是中藥質量控制新概念，與中藥的有效性高度關聯，并且具有整體、多元質控的特點，著眼于中藥生產全過程的質量傳遞和溯源，且專屬性更強。這些特點反映質量控制的發展方向，符合中藥新藥研發的技術要求，應成為中藥新藥質量研究和質量標準建立的重要依據和技術方法。基于中藥質量標志物的中藥新藥質量控制技術包括：質量標志物的發現和確定、多元質量控制方法的建立、高覆蓋樣品分析、質量標準建立和質量控制體系的建立。

3.5 有效性與安全性評價技術

非臨床有效性與安全性評價是新藥臨床前研究的重點，既是重要有效性評價提供重要的證據，也為發現新藥臨床作用特點提供重要的線索。大多源于中藥處方都具有一定的臨床應用經驗和有效性證據，這些證據是新藥非臨床有效性評價的重要依據，同時，在實驗設計時應緊密結合中醫藥理論和處方特點、突顯比較優勢。

3.6 產業化工程化技術

產業化轉化研究是中藥新藥研發的重要環節，也是實現科研價值的重要體現，從理論→實驗室→中試放大→產業轉化是一項系統工程。

中藥新藥產業化是實現科研成果轉化的最終標志，在臨床和產業化的研究階段，當劑型基本確定后，為了適應大生產的要求，還需要一個工程化的研究，是實驗室小試走向規模化的關鍵步驟。

通過新藥品種的工程化轉化關鍵技術研究，特別是針對參數傳遞、質量一致性以及制造過程的在線監測、過程控制等產業化的核心內容進行技術攻關，形成了小試-中試-大生產的工程化技術模式，建立了系統、完整的從新藥研發到產業化實施的技術體系。

4 展望——迎接中藥創新發展的新時代

在我國，由中藥?化學藥和生物制品等組成藥物結構格局（也稱“三套馬”車格局）,共同構筑具有中國特色的藥品供給安全體系。提升中藥是我國藥品的重要組成部分的地位，也是我國藥品概念與范疇與世界上其他國家和地區相比較而形成的中國特色?2017年7月1日《中華人民共和國中醫藥法》[21]、2019年12月1日修改后的《中華人民共和國藥品管理法》[22]（以下簡稱《藥品管理法》）以及將于2020年7月1日新修訂《藥品注冊管理辦法》[23]的實施，將對中藥新藥的研發產生深遠的影響，需要中藥新藥研發相關人員對既往研發模式及技術評價方法做出相應改變，以適應新形勢下的研發要求?特別修改后的《藥品管理法》中“國家支持以臨床價值為導向、對人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創新”以及貫穿藥品全生命周期管理理念，對準確把握中藥新藥臨床定位以及風險評估帶來了新的挑戰?

2020年6月2日中央召開專家座談會，習近平主席指出，中西醫結合、中西藥并用，是這次疫情防控的一大特點，也是中醫藥傳承精華、守正創新的生動實踐。要加強古典醫籍精華的梳理和挖掘，建設一批科研支撐平臺，改革完善中藥審評審批機制，促進中藥新藥研發和產業發展。要加強中醫藥服務體系建設，提高中醫院應急和救治能力。要強化中醫藥特色人才建設，打造一支高水平的國家中醫疫病防治隊伍。要加強對中醫藥工作的組織領導，推動中西醫藥相互補充、協調發展[24]。這次會議為古代經典名方的開發起了喚醒的作用。

經過3個月的準備，于2020年11月6日國家藥品監管管理局和國家中醫藥管理局聯合召開了古代經典名方研發推進作會[25]，會議明確提出提高對古代經典名方研創工作的認識，強化古代經典名方研創總體規劃和頂層設計，深化古代經典名方專家隊伍和服務機構建設，細化古代經典名方。希望以經典名方研發為契機，突破中藥質量瓶頸，推進高臨床價值中藥制劑研發，發展中藥監管科學，保障古代經典名方科學、有序、高質量發展。在新的歷史時期和形勢下，加快推進古代經典名方工作，是深入貫徹落實習近平總書記“傳承精華、守正創新”要求，落實《中華人民共和國中醫藥法》相關規定的具體舉措，對于發掘中醫藥寶藏的臨床價值、科學價值、經濟價值，維護人民群眾生命安全和身體健康具有重要意義。

隨著藥品監管科學發展，我國在中藥注冊監管、質量管理、質量標準制訂、安全性評價、療效評價、循證中醫藥研究和上市后不良反應監測等方面的進步和經驗的積累。特別是中國加入世界衛生組織（WHO）草藥產品注冊監管聯盟（International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines，IRCH），使中藥走向世界，出現如下轉變：（1）推進以中藥標準為基礎的國際區域或國際草藥標準的建立，為落實“一帶一路”倡議，為“一帶一路”沿線國家完善草藥標準監管體系，以標準為帶動，推進中醫藥的國際化發展；（2）積極組織專家組和國內科研機構，參與WHO織草藥藥典的編寫；（3）以中國中醫藥循證醫學發展20年的經驗及其中心的實力為基點，積極參與國際草藥循證研究工作；（4）落實“粵港澳大灣區發展規劃綱要”，加快在粵港澳大灣區建立草藥健康產品標準中心，與澳門的WHO傳統醫藥合作中心合作，推進國際草藥產品標準的研究、制訂與推廣；（5）組織專家隊伍，積極參與到IRCH傳統藥物和草藥及相關產品的數據收集工作，識別和界定相關產品的法律類別及相應的術語規范[26]。這些均有利于中藥參與國際合作和市場發展。

從這些信息，可以看到國家發展中藥的政策和舉措，將會為中醫藥研發、產業發展和臨床應用的設計發展思路和策略提供政策和策略依據。

5 結語

中藥新藥研發是舉國體制下的中藥創新研究的重要內容，需要政-產-學-研-用的緊密合作與聯動，建立共享創新研發合作平臺，解決常見重大疾病的防控問題，為臨床提供有效藥物，促進中藥產業的健康發展。

同時，中藥新藥研發是一項系統工程，需要多學科的知識整合和多學科的合作，涉及新藥發現-成藥性評價-臨床前研究-臨床研究直至產業化生產的多個環節，涵蓋中藥生產的全產業鏈。需要整體設計、序貫研究，才能達到成功研發新藥并產業化生產。

中藥新藥研發要突出中醫藥的自身特點，體現比較優勢和臨床核心價值。面對新形勢的機遇與挑戰，中藥新藥研發還要加強技術創新，突破關鍵技術瓶頸，建立適合中藥特點的關鍵技術群系。同時，加強成藥性評價和新藥成果的轉化研究，不斷提高中藥新藥的轉化效率。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Ideas and strategies of new traditional Chinese medicine research and development under new situation

ZHANG Tie-jun1,2,3, LIU Chang-xiao1,2,3

1.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300301, China 2.State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300301, China 3.Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300301, China

The research and development (R&D) of innovation of new traditional Chinese medicine (TCM) are the source of Chinese medicines industry development and scientific and technological progress, which are also the key approaches to the national economy and people's livelihood and the prevention and treatment of major clinical diseases in clinic. Since the new drug evaluation method was implemented in 1985, the remarkable progress of research and development of new traditional Chinese medicine has been made through many years of efforts. On March 30, 2020, the State Administration for Market Regulation published the new, and the Nation Medical Product Administration issuedin October, 2020, which put forward new requirements for the R&D of new TCM and also demonstrated new development opportunities. Based on the clinical demand, market environment and new registration requirements of new TCM, aiming at the key bottleneck problems in the process of innovative R&D and achievement transformation of TCM, the overall idea, R&D strategy and technical path of new TCM under the new situation were put forward in order to provide reference for the R&D of new TCM.

new traditional Chinese medicine; overall idea; strategy; technical path; quality-markers

R28

A

0253 - 2670(2021)01 - 0001 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.01.001

2020-11-20

國家重大新藥創制專項（2018ZX09721004-006）；國家重點研發計劃資助項目（2019YFC1711201）

張鐵軍（1962—），男，研究員，主要從事中藥新藥、中藥質量和中藥大品種二次開發研究。E-mail: zhangtj@tjipr.com

劉昌孝，男，中國工程院院士。E-mail: liucx@tjipr.com

[責任編輯 王文倩]