腎性蛋白尿的中西醫研究及治療進展※

王 瑤 張李博 吳金鴻 劉光珍

(山西中醫藥大學2019級碩士研究生,山西 太原 030024)

當24 h尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白定性實驗陽性，即可稱為蛋白尿[1-2]。腎小球的高濾過和(或)腎小管的低重吸收是引起蛋白尿的主要原因[3]。進行性腎功能減退及腎間質纖維化也與持續出現的尿蛋白相關[4]。由于蛋白尿對于腎臟疾病的診斷、治療、預后有十分重大的意義，因此闡明蛋白尿的主要形成原因、關鍵發病機制及有效治療措施十分重要。

1 中醫學對于腎性蛋白尿的認識

1.1 中醫病名 中醫古代文獻中未見“蛋白尿”的病名，現代醫家根據尿中有大量泡沫，晨起嚴重且泡沫不易消散，將其歸屬于“尿濁”范疇。此外，尚可根據其他伴隨的臨床表現，如出現腰部困痛，將其歸屬于“腰痛”范疇；如出現神疲乏力、自汗、氣短等氣虛癥狀，將其歸屬于“虛勞”范疇；如出現雙下肢困重水腫，眼瞼憋脹不適，將其歸屬于“水腫”范疇；如出現尿色變深，甚或尿色鮮紅，將其歸屬于“尿血”范疇；如出現面色口唇色黯，舌有青紫斑點，將其歸屬于“血瘀”范疇[5]。

1.2 中醫病因病機 中醫學對于蛋白尿的認識主要通過理解精微物質的產生與異常外漏來把握[6]。蛋白質不僅是人體內必需的主要營養，同時也可在各項生命活動起重要的生理作用?！端貑枴そ饏T真言論》有言：“夫精者，身之本也?！币虼耍嗅t基礎理論將蛋白質看作是人體的精微物質，屬于“精”的范疇。中醫學認為，任何疾病的發生都離不開外感和內傷2個因素。名老中醫王玉林認為，蛋白尿病機復雜，基本病機為本虛標實，本虛以肺、脾、腎三臟虧虛為主，標實多責之于風邪、濕熱、血瘀、毒邪內侵[7]。

1.2.1 病機之本虛 《素問·六節臟象論》有云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！薄端貑枴に疅嵫ㄕ摗分幸灿姓撌觯骸澳I者，胃之關也，關門不利，故聚水而從其類也?！北砻髂I可藏精，腎氣足，則人體精微不致外泄，能維持正常的生理功能。若腎氣虛，功能減退，則脾胃后天所生之精則難以固攝，腎臟封藏失職，以致精微外泄，發為尿濁?！端貑枴そ浢}別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行。”詳細描述了水谷精微在人體內的運化生成過程，表明蛋白尿的外泄與肺、脾、腎三臟功能減退關系密切。

正氣存內，邪不可干。李娜梅等[8]認為，肺合皮毛，外邪入侵，首先犯肺；且肺為嬌臟，不耐寒熱。臨床上屢見由于感受外邪加重病情，導致蛋白尿增多，如肺氣虛則衛外不固，易于感邪而加重病情；同時肺主通調水道，感邪后肺失宣肅，水液運化失常，發為水腫；由于五行生化，金水相生，肺氣虛亦可導致腎臟閉藏功能減退，加重蛋白尿漏出。國醫大師李濟仁認為，腎性蛋白尿的關鍵在于脾腎虧虛。脾氣虧虛，其一表現為升清乏源，以致蛋白下泄，下注于膀胱，發為蛋白尿；其二表現在脾虛無以制水，土不制水則濕聚水停，發為水腫。生理情況下，腎為封藏之官，腎氣充盛，腎氣蒸騰氣化，起分清別濁之能，使清者上輸，濁者下達。若腎氣不足，氣化乏力，無法升清降濁，閉藏精微，導致固攝失職，精微從小便泄出，發為蛋白尿[9]。聶莉芳教授認為，腎性蛋白尿多責之于脾腎兩臟，以虛證多見，脾腎虧虛是其主要病機。脾虛或脾為濕困，脾不升清，則精微物質下泄于外；若為腎虛失于封藏，以致精微下注于膀胱，產生蛋白尿。再者若脾虛制化無力，或腎虛氣化失權，以致水濕內停，阻滯氣機，加上水濕日久，郁而化熱，濕與熱結，導致蛋白尿纏綿難解[10]。

1.2.2 病機之標實 風邪引起腎病的觀點在《內經》中就有論述。《素問·水熱穴論》:“勇而勞甚，則腎汗出，腎汗出逢于風，內不得入于臟腑，外不得越于皮膚，客于玄府，行于皮里，傳為胕腫，本之于腎，名曰風水?！泵狭h等[11]觀察臨床中因感受風邪導致蛋白尿增多的情況多見，主要癥狀為泡沫尿增多，故可將泡沫尿視作感受風邪的標志，同時臨床上應用祛風藥可明顯降低蛋白尿，也為風邪致病提供了依據。

清代醫家薛生白曰:“太陰內傷，濕飲停聚，客邪再至，內外相引，故病濕熱，此皆先有內傷，再感客邪?！北砻鳚駸嶂埃涂謧I，若逢外感，里外合邪，每可發病。葉傳蕙教授在治療腎性蛋白尿時尤其重視濕熱之邪。濕乃陰邪，其性黏膩，膠著難解，若濕與熱結，易下注膀胱，導致精微外泄，發為蛋白尿。葉教授認為，濕熱不除，蛋白難消，故在臨床上多采用清熱利濕法，方藥多采用三仁湯加減，臨床收效甚佳[12]。孫偉教授認為，腎病大多病程較長，久則邪入血絡，以致瘀血停滯，故瘀血是腎病發展后期的必然結果[13]?！端貑枴ふ{經論》有言：“血氣不和，百病乃變化而生?！碧崾驹谥委熒蠎智宀C，對證施治。李芳教授認為，不僅濕熱可致瘀，五臟皆可致瘀，心氣虛運血無力，肺失治節，肝失疏泄，脾不統血，均可導致氣機阻滯，氣停則血停，就會形成瘀血，阻礙三焦氣化，水液代謝失常發為水腫[14]。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》亦言：“血不利則為水?！惫室匾暬钛幵谥委熌I病中的重要意義。

綜上所述，治療腎性蛋白尿要標本兼治，把握虛實關系，注意顧護肺、脾、腎三臟功能，同時祛除外邪及病理產物。

1.3 中醫辨證論治 傅曉駿教授[15]、馬書云等[16]認為，腎性蛋白尿的病位在肺、脾、腎三臟，由于肺與脾、腎在生理功能及五行生化方面關系密切，同時，肺為華蓋，邪先受之，故在治療上需要重視顧護肺的功能，傅曉駿教授在治療時常選用祛風藥如荊芥穗、防風、紫蘇葉、獨活、白芷等藥，輕投以開宣肺氣，暢達三焦，臨床可獲良效。李小會教授根據《靈樞·百病始生》“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人”，認為蛋白尿多由先天不足，后天失養，導致脾不升清，腎失固攝，精微外泄，與脾腎兩臟緊密相關，又以腎虛為要。因此，在治療上提倡同時顧護先天后天，健脾以充腎，補腎以實脾，使精微固攝有權，蛋白不致外泄。臨床用藥上多用黨參、白術、黃芪、茯苓等補益脾氣，通過后天養先天以減少蛋白尿[17]。周恩超教授認為，蛋白尿內因責之于脾腎虧虛，土虛則不制水，若逢外感，郁久化熱，而成濕熱；再加上糖皮質激素等藥物的應用，也是腎病濕熱證產生的原因。針對這種證型，周教授采用三焦辨證法，若上焦濕熱多用車前草、黃芩、魚腥草、蘆根等，中焦濕熱則用生薏苡仁、茯苓、澤蘭等，下焦濕熱可選用石韋、白花蛇舌草等[18]。師帆等[19]認為，腎性蛋白尿的發病與“久病入絡”密不可分，其病機屬本虛標實，腎絡本虛，久病傷絡，由虛致瘀，以致腎失封藏，精微外泄。在治療上提倡蟲類藥的使用，用水蛭、地龍、鱉甲等益氣通絡，活血化瘀；用蟬蛻、僵蠶等清熱利濕，解毒通絡。

1.4 中成藥治療 黃葵膠囊是中藥制劑，有效成分為黃蜀葵花的黃酮類化合物單體，可起到清熱消腫、利濕解毒的效果。徐可等[20]研究表明，黃葵膠囊用于腎性蛋白尿濕熱證可有效降低尿蛋白，并提高患者生活質量。昆仙膠囊由昆明山海棠、菟絲子、枸杞子、淫羊藿組成，現代藥理研究表明昆仙膠囊具有抑制炎癥、抗腫瘤、抗病原微生物、抑制免疫等多種藥理作用，越來越多地用于風濕性疾病及慢性腎小球腎炎等。荊自偉等[21]通過對昆仙膠囊作用靶點的研究更加肯定了昆仙膠囊治療腎性蛋白尿的作用。劉俊平等[22]研究表明，地黃葉總苷膠囊具有降低微血管通透性、消腫利尿、抗炎等作用，能明顯降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，緩解腎臟炎癥狀態。腎復康膠囊是由槐花、益母草、白茅根、土茯苓、藿香等藥物提取而成的中成藥。徐章劍[23]研究表明，西藥聯合腎復康膠囊不僅提高了慢性腎小球腎炎患者尿蛋白轉陰率，同時能降低血壓及血肌酐。

2 現代醫學對腎性蛋白尿的認識

蛋白尿是腎臟疾病常見的表現，一般情況下，正常人24 h尿蛋白定量<150 mg。而腎性蛋白尿的發生可總結為4個機制，主要是腎小球通透性增高引起的高濾過及腎小管功能減退導致的重吸收不足[24]。

2.1 蛋白尿的腎毒性 蛋白尿可作為獨立因素加快腎臟疾病進展，造成腎功能進行性減退[4]。其一，非選擇性蛋白尿可通過激活補體損傷腎小管間質，同時Morita Y等[25]研究表明，腎小管間質的損傷與補體水平相關，并可通過腹腔注射補體抑制劑降低腎小管間質的損傷；其二，腎小管內超負荷的蛋白會導致腎間質炎癥及免疫事件，同時是腎臟受損的原因[26]；其三，蛋白尿中大量的血清鐵會誘導形成氧自由基，可直接損傷腎小管上皮細胞[27]；最后，Mustafa A等[28]研究表明，蛋白尿會刺激腎近曲小管細胞，生成炎性脂蛋白，加劇腎臟損傷。綜上所述，降低尿蛋白水平對于保護腎功能，延緩腎病進展十分必要。

2.2 蛋白尿的發生機制 現代研究認為，蛋白尿的發生有4個方面原因，分別是腎小球濾過蛋白增多、腎小管重吸收蛋白減少、血中蛋白的異常溢出、局部組織蛋白排泌到尿中[29]。

2.2.1 腎小球的高濾過 研究發現，腎小球的濾過功能與濾過膜的結構有關，若濾過膜結構異常，中、大分子量的蛋白亦可通過腎小球濾過膜，引起蛋白尿[30]。腎小球濾過膜有3層，分別是足細胞、腎小球基底膜和內皮細胞，分別參與了腎小球濾過膜的機械和電荷屏障，防止蛋白等大分子物質的外漏，其中最重要的是足細胞及其裂孔隔膜[31]。

通過研究表明，足細胞之所以作為腎小球濾過屏障中阻止大、中分子量蛋白質漏出的分子屏障，是因為其具有不同的裂孔膜蛋白，有Nephrin、Podocin、TRPC6、CD2AP、α-actinin-4等，若裂孔膜蛋白功能障礙就會造成蛋白尿的形成，以及導致裂孔膜的破壞[32]。腎小球濾過膜功能障礙，原尿中蛋白含量就會激增，近曲小管重吸收能力有限，一旦超過閾值，就導致大量蛋白尿的產生[3]。同時，有學者認為，由Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、硫酸類肝素蛋白聚糖等物質構成的基底膜，如果分子結構障礙也可導致蛋白尿形成[33]。

2.2.2 近曲小管的低重吸收 在生理狀態下，小分子量的蛋白質如多肽等仍可自由穿過腎小球的濾過膜，此時，近曲小管則會發揮重吸收作用，幾乎實現對腎小球濾過的血漿蛋白100%重吸收。隨著對特發性腎小管性蛋白尿(Dent病)發病機制的認識增加，發現其是由CLC-5基因突變而引起的病癥[34]。只有內涵體內部為強酸環境，腎小管才可以重吸收，而CLC-5功能障礙，內部強酸環境無法實現，導致蛋白質在腎小管內無法重吸收，造成蛋白尿[35]。

2.2.3 血中小分子量蛋白異常增多導致的溢出 由于血漿中低分子量的蛋白質可自由穿過濾過膜，若溢出的蛋白質超出近曲小管的重吸收范圍，就會導致蛋白尿。如肌紅蛋白尿、輕鏈病、多發性骨髓瘤等疾病[36-37]。

2.2.4 局部組織蛋白排泌到尿中 由于局部炎性損傷、感染、腫瘤等，導致上尿路及下尿路局部組織破壞或分泌導致蛋白尿。

2.3 現代醫學治療 在診療時，現代醫學主要采用血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑(ACEI/ARB)、糖皮質激素、免疫抑制劑等。對于少量蛋白尿患者，主要為基礎治療聯合使用ACEI/ARB，針對于大量蛋白尿則合用糖皮質激素及免疫抑制劑[38]。

2.3.1 ACEI和(或)ARB 腎臟局部的血管緊張素Ⅱ含量可達到體循環中的80～100倍，所以腎臟局部的腎素—血管緊張素系統(RAS)活化更應該關注，臨床上治療腎性蛋白尿主要采用ACEI或ARB，二者常聯合使用。美國成人高血壓治療指南(JNC8)提出不推薦將兩藥聯用[39]，但有研究表明，兩藥合用在降低尿蛋白、防止腎小球硬化、減緩腎間質纖維化及降低腎血管損傷方面較單藥更為有效[40]。因此，在合用時應該關注患者的腎小球濾過率、血鉀水平、腎間質疾病情況[41]。

2.3.2 糖皮質激素 在多種類型的腎臟病中都會出現蛋白尿，糖皮質激素具有抗炎、抑制免疫、抗變態反應等優點，可明顯降低尿蛋白，但同時應關注糖皮質激素帶來的副作用，如骨質疏松、血糖升高、產生皮疹、加重感染及向心性肥胖等[42]。周瑛等[43]研究表明，糖皮質激素聯合腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)抑制劑可有效減少IgA腎病患者24 h尿蛋白定量，改善腎功能，防止復發。

2.3.3 免疫抑制劑 臨床上常選用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療腎性蛋白尿，尤其是大量蛋白尿，其中最常選用的有復方環磷酰胺片、他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯等。①環磷酰胺為經典的強免疫抑制劑，其作用機制在于與DNA聯合，從而抑制免疫。楊飛龍[44]研究表明，環磷酰胺聯合糖皮質激素可有效降低膜性腎病患者24 h尿蛋白定量，提高總有效率，且不良反應相對較少。②他克莫司是新型的免疫抑制劑，其作用機制在于與細胞性蛋白質結合形成復合物，阻礙T淋巴細胞活化增殖，從而抑制免疫。尹廣等[45]研究表明，他克莫司較環磷酰胺在降低特發性膜性腎病蛋白尿方面療效更佳，且可減緩患者腎臟損傷。③嗎替麥考酚酯可抑制DNA合成，從而導致免疫抑制，降低蛋白尿，臨床上難治性腎病綜合征多采用嗎替麥考酚酯治療。唐社曉[46]研究表明，對于成人難治性腎病綜合征，嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素組與環磷酰胺聯合糖皮質激素組相比，不僅可以更顯著地降低24 h尿蛋白定量，且對肝腎損傷較少，同時具有抗炎作用，有利于提高患者的生活質量。

現代醫學對于腎性蛋白尿的治療尚缺乏特異性藥物，雖免疫抑制劑應用較廣泛，且臨床效果確切，但副作用較多，因此在臨床上使用時需嚴格按照個體化用藥，小心謹慎用藥[47]。

3 中西醫結合治療

在臨床治療時，單用西藥無法改善患者乏力等癥狀，而單用中藥，則病程較長。因此，應選用中西醫結合治療，使兩方各發揮其所長，更好地提高療效，縮短病程，降低藥物的毒副作用。

王玲等[48]將124例慢性腎小球腎炎腎絡不通證患者隨機分為2組，對照組62例予西醫常規治療加厄貝沙坦片、雙嘧達莫片口服，治療組62例在對照組治療基礎上加用通絡祛白湯，藥物組成：生黃芪、當歸、五味子、丹參、天麻、山茱萸、夏枯草、川牛膝、茯苓、水蛭。2組均連續治療3個月。結果：治療組總有效率96.5%，高于對照組(83.9%，P<0.05)；治療組中醫證候有效率90.3%，高于對照組(79.0%，P<0.05)；治療組治療后24 h尿蛋白定量、血漿黏度、甘油三酯(TG)水平均低于對照組(P<0.05)。王蕓生等[49]將62例慢性腎小球腎炎脾腎陽虛夾瘀證患者隨機分為2組，對照組31例予西醫常規對癥治療，治療組31例在對照組治療基礎上加用健脾補腎通絡湯，藥物組成：炙黃芪、黨參、益母草、熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮、地龍、水蛭、澤瀉。30 d為1個療程，2組均治療3個療程。結果：治療組總有效率93.55%，高于對照組(67.74%，P<0.05)，治療組治療后24 h尿蛋白定量、血液流變學指標均低于對照組(P<0.05)。

綜上，中西醫結合治療腎性蛋白尿的療效明顯優于單純西醫治療。在治療，若蛋白尿較少時，西醫多選用常規治療，此時聯用中藥則可以增強療效，縮短病程，預防復發或加重；若蛋白尿較多，西醫在常規治療的同時，會根據患者腎穿刺活檢取得的病理結果加用免疫抑制劑，此時聯用中藥，不僅可增強療效，同時可以減少藥物的毒副作用，提高患者的生活質量。

小結蛋白尿病程較長，中西醫治療各有優勢。中醫將蛋白尿的發病機制歸屬于本虛標實，肺、脾、腎三臟之虛為本，風邪、濕熱、血瘀、毒邪侵襲為標實[50]。臨床上應辨明本虛與標實的關系，按照“急則治其標，緩則治其本”原則，把握補瀉關系[51]。西醫把蛋白尿的機制分為4種，最重要的是腎小球的高濾過與腎小管的重吸收降低，治療上多采用ACEI/ARB、糖皮質激素、免疫抑制劑等，雖然療效比較確切，但是副作用較多，所以在臨床應用時要因人制宜，制定個性化方案，合理選藥，盡量減少副作用。此時更加突出了中西醫治療腎性蛋白尿的優勢，治療時可更好地做到病證結合，把握病情緩急，用藥有的放矢，提高患者生活質量，減輕經濟負擔，并為臨床尋找更好地、更有效地治療腎性蛋白尿提供新的思路。