2例Perrault綜合征的臨床診斷分析

吳瓊張盼盼孫賀文史文迪,2,3

1浙江中醫藥大學聽力與言語科學系（杭州 310053）

2杭州仁愛耳聾康復研究院（杭州 310009）

3惠耳國際聽力學研究中心（杭州 310004）

Perrault綜合征(perrault syndrome,PRLTS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，主要表現為感音神經性聽力損失(sensorineural hearing loss,SNHL)、部分患者伴隨其他中樞和外周神經系統病癥，這種疾病男女均可發生，但女性常伴卵巢發育不全等性腺功能疾病[1,2]。致病因素有HSD17B4,HARS2,LARS2,CLPP,TWNK等基因中的一個或多個位點突變，但是只在大約一半的患者中檢測出了這些基因，且不排除仍有未被發現的致病基因。目前該綜合征的報道多見于婦產科，耳鼻咽喉科報道較少，國內尚無文獻報道。本文收集了我國2例Perrault綜合征患者的臨床資料，結合國外的案例報道，對此綜合征聽力學方面的特征進行分析，總結了診斷與干預的方法，以增進我們對該綜合征的了解。

1 資料與方法

收集杭州仁愛耳聾康復研究院Perrault綜合征患者2例，男性女性各1例，兩位患者是姐弟關系?；颊?，女，8歲，出生時黃疸，經照光治療2天后出院；伴隨頭部水腫2天自主消失，聽力篩查通過，3歲開始發現其對聲音反應遲鈍，后因父母外出打工未進一步檢查。該患者2016年在上海某醫院診斷為中度SNHL，未干預，檢測報告顯示：雙耳DPOAE通過，聲導抗A型，聲反射未引出，行為測聽左耳平均聽力47.5dB HL，右耳平均聽力68dB HL，click-ABR閾值左耳為105dB nHL，潛伏期6.54ms，右耳閾值100dB nHL，潛伏期6.88ms。2018年6月1號因語言發育遲緩、發音不清、不聽老師指令被學校要求前來就診。

患者2，男，3歲，1歲以后因父母在境外工作，聽力問題未得到重視。因該患者有類似其姐姐的臨床表現，要求患者也進行相關綜合征的檢測，后確診為相同遺傳基因致病。姐姐確診后帶其進一步檢查，因步態不穩，口齒不清前往醫院就診咨詢。2018年4月17日在外院診斷為極重度SNHL，伴言語發育遲緩，生長發育基本正常，檢測報告顯示：聲導抗A型，click-ABR雙耳100 dB nHL未引出，ASSR顯示平均聽力左耳96.25dB nHL,右耳102.5dB nHL。該患者來我中心后加做了行為測聽，結果左耳平均聽力80dB HL，右耳平均聽力80dB HL。雙耳DPOAE各頻率均通過，雙耳各頻率聲反射未引出，雙耳ABR 100dB nHL給聲下可見明顯CM波，聽覺皮層誘發電位的P1波潛伏期明顯延長。

2 檢查報告

2.1 體格檢查

女性患者表現為耳朵似招風耳，偶爾傻笑，表情幼稚，鼻梁扁平，眼距寬，眼瞼狹??；脊柱側彎旋轉改變；走路不穩，似跛行，常會摔倒，站不穩，蹲起吃力，共濟失調，肌張力高。男性患者面容表現無殊，四肢肌張力正常；直線行走笨拙，走路經常摔倒，跑步不穩。

2.2 聽力學檢查

女性患者聽力學檢查提示有聽神經病，檢查報告見圖1及表1。

圖1 女性患者聽力學檢查報告a.純音聽閾結果顯示雙側重度SNHL；b.聲導抗：雙耳鼓室圖（探測音226Hz）均為A型，雙耳同側聲反射未引出；c.click-ABR在高強度（100dB nHL）刺激下波形分化差，未見Ⅴ波，可見明顯CM波；d.ASSR測試結果顯示患者為重度SNHL；e.聽覺皮層誘發電位的P1波潛伏期，右耳為164ms，有明顯延后。Fig.1 Female patient audiology examination report.a.Pure tone hearing threshold audiometry show bilateral severe SNHL;b.Acoustic impedance:the binaural tympanogram(detection sound 226Hz)is A type,and the bilateral acoustic reflection on both sides is not extracted;c.The click-ABR has poor waveform differentiation under high-intensity(100dB nHL)stimulation,no V wave is seen,and obvious CM waves are visible.d.The ASSR test results show that the patient is severe SNHL.e.The P1 wave latency of auditory cortical evoked potentials,164ms in right ear,with significant delay.

男性患者聽力學檢查報告見圖2及表2。

圖2 男性患者聽力學檢查報告a.純音聽閾檢測結果顯示雙側重度SNHL；b.聲導抗：雙耳鼓室圖（探測音226Hz）均為A型，雙耳同側聲反射未引出；c.click-ABR在高強度（100d BnHL）刺激下可見明顯CM波；d.ASSR測試結果顯示患者為重度SNHL；e.聽覺皮層誘發電位的P1波潛伏期，左耳為136.7ms，右耳為153.5ms，有明顯延后。Fig.2 Male patient audiological examination report.a.The pure tone threshold audiometry results show bilateral severe SNHL;b.Acoustic impedance:the binaural tympanogram(de-tection sound 226Hz)is A type,and the bilateral acoustic re-flection on both sides is not extracted;c.The click-ABR shows visible CM waves under high intensity(100dB nHL)stimulation;d.The ASSR test results show that the patient is severe sensorineural hearing loss;e.The P1 wave latency of auditory cortical evoked potentials,136.7ms for the left ear and 153.5ms for the right ear,with significant delay.

2.3 發育檢查

女性患者理解能力稍差，計算能力稍差，IQ62分，智力障礙，學習障礙；言語發育評估中最小音位對比評估發音正確率56%，多個音位對出現替代或丟失：p/b，t/d，k/p，h/f，x/y，c/z，ch/sh，s/sh，ren/en語言能力約為47個月，發育顯著遲緩。

男性患者注意力差，對答差，智商評分PPVT：IQ 72分，智力低下。言語發育評估中，多個音位對出現替代：p/b，t/d，k/p，h/f，x.l/y，g/j，c/z，ch.s/r，s/sh，ren/en；或丟失：shu，發育顯著遲緩。

2.4 血液檢查及影像學檢查

2例患者血尿便常規、肝功能、血氨、血漿乳酸、血糖檢測結果均正常；

顳骨CT、腦部MRI僅收集到男性患者資料，檢查結果顯示雙側外耳道通暢，走行正常，雙側中耳鼓室腔大小對稱，密度正常，鼓室內聽小骨各結構無異常，鼓室竇正常，雙側鼓竇入口無明顯擴大，乳突氣化良好，耳蝸、前庭及各半規管結構未見明顯異常，雙側內耳道對稱，未見明顯擴大；腦部MRI，內耳MRI三維重建未見明顯異常。影像學檢查結果見圖3。

圖3 男性患者影像學檢查a.左側顳骨CT平掃；b.右側顳骨CT平掃；c.腦部MRI；d.內耳MRI三維重建。Fig.3 Male patient imaging examination.a.Left temporal bone CT scan;b.Right temporal bone CT scan;c.Brain MRⅠ;d.Three-dimensional reconstruction of inner ear MRⅠ.

2.5 耳聾基因檢測

對2例患者及父母基因組DNA進行全外顯子組捕獲和測序,并對候選變異位點在家系樣本DNA中進行Sanger測序驗證檢測結果顯示2例患者均為TWNK(C10orf2)基因為復合雜合突變，攜帶的兩個突變位點：染色體位置chr10：102749139，基因 突 變 信 息 NM_021830.4：c.1172G＞A (p.Arg391His)，該變異來源為父親；染色體位置chr10：102753056，基因突變信息 NM_021830.4：c.1844G＞C(p.Gly615Ala)，該變異來源為母親。TWNK(C10orf2)基因的致病變異可導致PRLTS5[MIM：616138]，患者所攜c.1172G＞A(p.Arg391His)變異目前在大規模人群數據庫gnomAD中有15例雜合子報道，患者所攜c.1844G＞C(p.Gly615Ala)變異目前在gnomAD人群數據庫中有1例雜合子報道，該變異定義為臨床意義不明偏疑似致病變異。

高通量測序采用Illumina HiSeq平臺，與人類參考基因組序列比對，外顯子組測序目標區域平均測序深度＞=90X，其中目標序列的95%測序深度達20X以上。測序實驗使用安捷倫捕獲試劑盒、Illumina Cluster和SBS試劑盒。對所有測序片段進行堿基識別。二級分析主要采用Sentieon軟件套裝進行測序數據分析。測序片段通過Sentieon BWA與UCSChg19參考基因組進行比對。三個主要的收錄已知或疑似致病變異的數據庫，包括ClinVar,OMIM和HGMD將用于篩選已知的致病變異。依據美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)發布的《序列變異解讀標準和指南》對每個變異進行分類。序列變異使用HGVS命名法。

患者家譜圖見圖4：

圖4 家譜圖Fig.4 Genealogy diagram

Sanger檢測結果見圖5：

圖5 Sanger測序圖Fig.5 Sanger sequencing chart

表1 DPOAE測試結果Table 1 DPOAE test results

3 診斷結果

2例患者的診斷結果是一致的：

1) 體格檢查表現出多種周圍神經癥狀；

2) 聽力診斷為重度SNHL合并聽神經??；

3) 智力及言語發育遲緩；

4) 攜帶TWNK(C10orf2)基因的致病變異；

最終診斷為Perrault綜合征。

4 討論

SNHL是PRLTS患者多個神經疾病表現之一，PRLTS常伴有多個神經疾病表現，如有報道部分伴著還會伴有足內翻、眼球震顫等，女性患者一般雌激素很低，卵巢發育不良，子宮發育不良等[3]。通常認為患有PRLTS的男性具備正常的生育能力，但由于該綜合征的男性案例稀缺，這個問題還需要謹慎地考證。波蘭有文獻首次報道該疾病伴有前庭神經萎縮、腦灰質減少，腦白質增多、聽神經形態改變等癥狀[4]。

PRLTS由Perrault等人在1955年首例報道并命名，即與SNHL相關的女性卵巢發育不全[5]。1979年Pallister和Opitz確定了該病為常染色體隱性遺傳疾病[6]。直至2014年Nishi Y等人才發現了TWNK基因突變導致的PRLTS[7]，到目前為止僅有4例相關病例報道，分別在日本、美國、墨西哥和波蘭[8,9]。對患者臨床表現和家族史進行綜合分析，我們能夠初步建立對患者診斷為PRLTS的懷疑。進行（家系）DNA全外顯子組檢測應用DNA進行全外顯子組捕獲和測序，通過檢測TWNK中的復合雜合突變解釋了該病癥的根本原因。

SNHL是PRLTS患者多個神經疾病表現之一，通常是PRLTS的初始臨床表現，一些患者還會隨著時間的推移出現一系列進行性的，與年齡相關的神經系統癥狀[10]。本病例女性患者體格檢查表現出的病癥較為明顯，運動方面的異常也非常明顯。而男性患者的面容表現無殊，其他癥狀明顯較輕，起初并未得到重視。所以男性患者是在姐姐診斷出PRLTS之后，通過聽力學臨床及基因檢測被發現。另外，智商評分較低以及運動平衡能力較差等癥狀，男性患者癥狀沒有姐姐明顯，提示可能兩個患者的周圍神經系統均存在退行性改變。

從本病例看，女性患者有雙耳DPOAE通過、男性患者雙耳DPOAE各頻率均通過；但2例患者的click-ABR在高強度（100dB nHL）刺激下未引出，可見明顯CM波，且純音測聽和ABR結果不相吻合，2例患者的聽力學檢查均顯示聽神經同步化活動不良；雖然顳骨CT、腦部MRI經影像科及耳科醫師、聽力師閱片后，均未見明顯異常，但臨床上對于聽神經病的確診包括兩個必要條件：一是“腦干聽覺誘發電位ABR的缺失或波形不完整，以及純音聽閾與ABR閾值相差懸殊”，是最具特征性的AN臨床表現；其二是“OHC功能完好”，即聽力學檢查診斷型OAE通過[11]。所以該病例診斷為聽神經病，可能是該綜合征的神經系統癥狀之一。

表2 DPOAE測試結果Table 2 DPOAE test results

對女性患者對癥驗配有慢壓縮及有言語增強功能的耳背式助聽器，令其佩戴6個月并進行言語康復訓練后定期監控評估康復效果?？上驳氖腔颊吲宕?個月并康復訓練后助聽后聽閾提高至左耳35dB HL，右耳37dB HL，助聽后CAEP的P1波潛伏期平均提前了50ms，使用雙音節詞表，65dB下言語識別率由15%提升至70%。通過聽力評估、言語發音及聽覺理解評估，可以看到該患者進步明顯，建議該患者3個月后再次復查評估，如果在觀察期言語識別率下降、語言康復訓練效果有限，則需要考慮植入人工耳蝸并進行語言康復訓練及發音矯治。該疾病女性患者有卵巢發育不良的癥狀報道，請婦產科及內分泌科會診后，由于該患者年齡較小，建議12歲后再進行腹部B超以及雌激素水平等檢查，如果存在卵巢發育不良可以由內分泌或婦產科使用激素替代治療，如雌激素與黃體酮聯合使用等，若能通過激素治療，可以緩解卵巢發育不良的帶來的月經初潮推遲、閉經時間提前等癥狀，也可以相對延緩患者的聽力退行性下降。

對男性患者對癥驗配有慢壓縮及有言語增強功能助聽器，佩戴使用雙音節詞65dB言語識別率僅由0%提升至10%，幾乎沒有效果，可能與言語發育遲緩有關系。建議嘗試佩戴3-6個月助聽器進行言語康復訓練觀察康復效果，如果有一定效果，說明聽覺神經系統還具備一定同步化能力與可塑性。這個年齡可以考慮植入人工耳蝸，但案例稀少，該基因導致聽神經病植入人工耳蝸后言語康復效果仍具有不確定性，聽神經干的同步化能力是否會進一步變差？如果該致病基因導致的聽神經病是表達在聽神經干，那么遠期效果可能受限。并且，家長對手術風險也存在一些顧慮。

2例患者還需要進行一段時間持續評估，及家長心理準備工作綜合決定是否植入。由于患者智商較低且存在運動障礙，建議予以綜合康復，包括肢體運動、腦神經系統的相關康復治療，同時進行聽覺言語障礙的干預與康復。PRLTS的聽力學表現會出現聽力與聽覺功能方面的變化，需要定期復查了解該患者的聽力學表現，跟蹤其今后選擇的干預策略以及干預后的效果，為今后該疾病更好的臨床診斷與干預做參考。