補陽還五湯對缺血性腦卒中可預防性危險因素的作用研究進展*

河北中醫學院 河北省心腦血管病中醫藥防治研究重點實驗室

馬秀娟 高維娟(石家莊 050091)

提要 缺血性腦卒中(IS)嚴重威脅人類的健康，致死、致殘率高，加強對IS的一級預防，降低發病率是減輕疾病危害的重要手段。根據腦卒中防治指南的規定，強化對高血壓、糖尿病、血脂異常等可控因素的管理可降低高危人群發病風險。研究表明，補陽還五湯多靶點、多環節對三者進行調節和治療，可防治腦卒中。

缺血性腦卒中(IS)的一級預防是指通過對危險因素尤其是可干預性因素的控制，達到降低發病率的目的。可干預性危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病等疾病相關性因素，以及吸煙、酗酒等與生活方式有關的因素。調查發現[1]，在我國高血壓、糖尿病以及血脂異常的患病率分別為23.2%、10.9%和40.4%，三因素使血管壁完整性受損，致血管內皮細胞功能障礙和血流動力學的改變，可產生和加強致動脈粥樣硬化(AS)作用，最終導致腦卒中，因此筆者對補陽還五湯的降血壓、血糖、調節血脂和抗AS等作用加以闡述，明確其防治腦卒中機制，為其在IS一級預防中的應用提供依據。

臨床上針對三者的干預措施主要包括改變生活方式和應用藥物治療，但患者一般身兼多種基礎疾病，用藥方案復雜，服用的藥物種類繁多，容易發生不良反應，患者依從性降低，增加腦卒中發病機率。補陽還五湯是中醫治療中風后遺癥的經典名方，現代研究證實本方對糖尿病、高血壓、血脂異常均有治療作用，且多途徑發揮保護血管內皮細胞、改善血流動力學等功效，具有多靶點、多機制抗腦缺血損傷的功能，在一級預防中發揮積極作用。

1 IS的危險因素

1.1 高血壓是IS的首要危險因素 高血壓是腦卒中首位的危險因素，而且與糖尿病、血脂異常、冠心病等其他可控因素密切相關。調查表明，腦卒中是我國高血壓人群最主要的心腦血管事件，高血壓對腦卒中發病危險的歸因危險度可達34.6%[2]。

降壓治療可以降低腦卒中的發病率，研究表明收縮壓每降低10 mmHg或舒張壓每降低5 mmHg，腦卒中風險下降41%[3]。服用降壓藥物是目前控制高血壓的必要基石，但是由于藥物支出費用高，不良反應大以及用藥種類繁多，患者依從性下降，一項標化年齡和性別的1 738 886例人群抽樣調查發現我國高血壓治療的控制率僅有5.7%[4]。

1.2 糖尿病是IS的獨立危險因素 我國糖尿病患者數量居世界首位，并且增長速度快。研究表明[5]，糖尿病患者發生IS的風險是非糖尿病患者的1.5～3倍，合并糖尿病的腦梗死患者病死率遠高于無糖尿病者，前者往往神經功能損傷范圍更廣，臨床癥狀嚴重，容易發生意識障礙，病情進展速度快，預后差。

《中國急性缺血性腦卒中診治指南》建議把血糖值的波動范圍控制在7.7～10 mmol/L，對降低腦梗死發生風險和改善患者預后有益。駱氏等[6]對2型糖尿病血糖控制與腦梗死的風險相關性采用Pearson分析，結果顯示患者的空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與腦梗死發生風險呈正相關。加強血糖監測，強化血糖控制，臨床上以改變生活方式和藥物治療為主，藥物應用不規范發生低血糖反應是最嚴重的不良反應之一，常導致患者用藥耐受性和依從性下降。

1.3 血脂異常是IS的重要危險因素 血脂異常參與AS的過程，加強IS患病風險。通過對我國社區老年人的調查發現，高三酰甘油(TG)血癥患者更易發生腦梗死，年齡不足80歲但伴有高TG血癥的患者發生腦梗死的風險是80歲以上血脂正常者的1.57倍，我國調查發現成人血脂異常的治療率和控制率分別為6.84%、3.53%[7]。

對于高脂血癥的防控，生活方式上建議改善飲食結構以清淡飲食為主，藥物治療方面他汀類降脂作用肯定。但是呂氏等[8]的一項調查表明，IS危險人群血脂異常的知曉率、治療率、控制率分別為58.2%、25.5%和11.0%，6個月后治療依從率只有12.0%。患者依從性下降考慮與對血脂異常危害性的認識不足、擔心藥物的不良反應等有關。

2 補陽還五湯用于IS一級預防的依據

2.1 補陽還五湯用于高血壓治療 中醫認為高血壓的病位在心，與肝、腎、脾密切相關。本病日久可致絡脈阻滯或失于榮養，腦絡功能異常，則輸送氣血功能下降，氣血難以上行滋養腦髓從而發生腦卒中[9]。補陽還五湯可補氣，為血行提供動力，活血使血液運行免于瘀滯，腦絡得以暢通，腦髓得到滋養，卒中的發病率下降。庾氏[10]在常規降壓藥的基礎上采用補陽還五湯對高血壓患者進行治療，結果血壓控制達標率為92.86%，高于對照組的73.81%，表明補陽還五湯可降低血壓，增加血壓控制達標率。郭氏等[11]對補陽還五湯加味治療H型高血壓，與單純應用馬來酸依那普利葉酸片的患者相比，觀察組患者的血壓和血同型半胱氨酸(Hcy)平穩下降，且患者無任何不良反應。

2.2 補陽還五湯用于糖尿病治療 《秘傳證治要訣及類方》載有“三消久之，精血既虧”，表明糖尿病中晚期可因久病致虛，繼而導致脈絡受損。絡脈者乃氣血運行之場所，并接受氣血的濡養以保持功能的正常。糖尿病發病日久則損耗人體正氣，氣虛無力助血運行則瘀滯脈中，氣血不能運達肢體、官竅，病變乃生，此乃久病必虛、久病必瘀及久病入絡之過程[12]。張氏[13]為了探討補陽還五湯加味對2型糖尿病胰島素抵抗的影響，設置對照組予以二甲雙胍治療，觀察組則在此基礎上予以補陽還五湯加味，結果顯示觀察組治療效果總有效率更高，FPF、2 hPG、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)較對照組降低，說明補陽還五湯可有效降低血糖水平，減輕胰島素抵抗。張氏等[14]應用網絡藥理學研究補陽還五湯對周圍神經病變(DPN)的分子機制，通過篩選獲得補陽還五湯治療DPN的關鍵靶點124個，其中槲皮素、黃芩素等12個成分具有潛在抗DPN活性，并可能作用于絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)等靶點，通過AGE-RAGE信號通路、TNF信號通路、低氧誘導因子(HIF-1)信號通路治療DPN，表明補陽還五湯多成分、多靶點、多途徑發揮治療作用。

2.3 補陽還五湯可調節血脂 血脂符合中醫對“膏粱”“脂膏”的論述，膏脂由水谷精微所化，可構成肌體的營養成分，隨氣血運行周身以行榮養之功，若其運行失常則病變乃生，此即《醫鏡》云：“消癉，撲擊，偏枯萎厥，氣逆喘滿，肥貴人之膏粱之病。”高脂血癥屬本虛標實之證，以氣、血、陰、陽虧虛為本，瘀血、痰濁為標[15]，應用補陽還五湯治療可起到補氣血之虧損，化瘀行血之功效，此乃方中大量黃芪長于補氣，川芎、赤芍、桃仁、紅花善于活血行血，當歸活血補血，地龍走竄周身之功用。姬氏等[16]對補陽還五湯治療高脂血癥的機制進行了網絡藥理學的探討，共得到補陽還五湯潛在活性成分107個，藥物靶點487個，證明補陽還五湯治療高脂血癥的作用機制可能與CREBBP、TP53和PPARA等靶點及脂肪細胞因子、FoxO、TNF、HIF-1、PI3K-Akt信號通路有關。張氏等[17]建造大鼠高脂血癥模型探討補陽還五湯對脂質代謝及肝組織的影響，結果顯示補陽還五湯組大鼠TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA-R)含量以及谷丙轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)含量均顯著降低，肝酯酶(HL)、微粒體三酰甘油轉運蛋白(MTP)含量顯著升高，病理切片顯示補陽還五湯高劑量組大鼠肝細胞較空白對照組幾乎無異常變化，表明補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠的降脂作用顯著，該方可能通過調控脂質代謝相關酶及轉運蛋白的表達而調節脂質的吸收、轉運、代謝發揮調節血脂作用。師氏等[18]對補陽還五湯治療高脂血癥的療效和安全性做了系統評價，并得出結論：補陽還五湯治療高脂血癥療效較好，對TC、TG、LDL-C的改善有效，對TC的改善較為明顯，與他汀類藥物比較，對TC、LDL-C改善較明顯。

3 補陽還五湯抗IS的機制

3.1 AS是IS重要的病理基礎 中醫認為脈者是為“血府”，具有“壅遏營氣，令無所避”的功能，脈道完好和通暢可保證血液正常運行。AS時形成的斑塊、脫落的栓子可導致血管腔的狹窄甚至于閉塞，使氣血難以運達腦動脈的相應供血區域，最終造成局部腦組織的缺血、缺氧狀態發生IS。高血壓、糖尿病、高脂血癥不僅造成對血管內壁的沖擊損傷，而且導致血液成分的改變、血流動力學的異常，促使和強化AS發生發展。

3.1.1 高血壓造成的AS是導致IS的主要原因：高血壓對血管壁的較強機械壓力可以損傷血管內皮細胞，脂蛋白過多滲入內膜，血小板和單核細胞黏附于內膜，中膜的平滑肌細胞進入內膜，最終導致AS的發生及進展。嚴重的頸AS致使血管管腔狹窄，變化的血流動力學可以使斑塊破裂、脫落，最終形成的微栓子阻塞腦供血動脈，發生IS[19]。

3.1.2 糖尿病造成的血管病變可同時累及腦部大血管及數量眾多的支、段的微血管：由于肌體長期處于血糖升高的狀態下，紊亂的糖脂代謝促使蛋白質過度糖基化，沉積在血管內壁的糖基化終產物可損傷內皮細胞，導致動脈基底膜增厚，管壁脂質透明樣變，最終發生動脈粥樣硬化。AS在糖尿病的作用下繼續進展、強化，血栓形成，斑塊不穩定性增加，微栓子脫落等造成腦微小血管堵塞，促使腦梗死發生。

3.1.3 脂質代謝紊亂在AS病理進程中發揮重要作用：LDL-C與腦梗死的發病呈正相關，其可滲入動脈壁積聚于內膜下最終參與粥樣斑塊的形成過程，TG的增高可以進一步促進LDL-C在血管內壁的沉積。此外，異常的血脂可導致血液黏稠度的增加，循環阻力增大，血流速度減慢[20]，促進IS的發病。

3.2 補陽還五湯抗AS防治IS的機制 氣虛血瘀是AS的重要證型，補陽還五湯補益人體之氣作為血行之動力，活血化瘀以除血行之阻礙，血液運行順暢，通行絡脈可輔助腦之神機清明發揮防治腦梗死之功，現代研究證明補陽還五湯具有多機制、多途徑抗AS的作用。

3.2.1 補陽還五湯抗血管內皮細胞損傷：內皮細胞是位于血液和血管平滑肌之間的屏障性結構，具有半通透性，可以分泌擴血管和縮血管物質并維持二者的平衡。高血壓的機械性刺激、高膽固醇血癥、LDL-C等可使內皮細胞結構損傷和分泌功能異常，是AS發生的重要機制之一。劉氏等[21]對補陽還五湯抗臍靜脈內皮細胞(HUVEC)損傷的作用和機制進行探討，結果發現與模型組相比，應用補陽還五湯含藥血清處理過的HUVEC細胞單層跨膜電阻值(TEER)顯著上升，磷酸化P38MAPK、Pho-ERK1/2蛋白相對表達量顯著下降，顯示補陽還五湯可通過P38MAPK、Pho-ERK1/2信號通路對內皮細胞進行調節，使細胞骨架的變化減小，血管壁的通透性降低，起到拮抗內皮細胞損傷的作用。當血管內皮細胞損傷時，其細胞膜表面的細胞間黏附分子(ICAM-1)表達量急劇增加，早期可促進斑塊的形成，后期與斑塊的穩定性密切相關，有學者對補陽還五湯是否通過抑制ICAM-1表達從而發揮抗AS作用進行探討，結果發現補陽還五湯可明顯抑制ICAM-1，顯著改善大鼠AS水平[22]。

3.2.2 補陽還五湯抑制平滑肌細胞增殖：平滑肌細胞的增殖和遷移是AS形成的原因之一，組織因子(TF)的高表達對平滑肌細胞的增殖和遷移起促進作用。張氏等[23]則研究發現補陽還五湯通過Rho/Rho激酶(ROCK)信號通路途徑降低TF、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的mRNA表達，抑制平滑肌細胞的增殖發揮保護作用。

3.2.3 補陽還五湯具有調節血脂、抗炎作用：血漿增多的膽固醇和膽固醇酯尤其是LDL-C可沉積于血管內膜，影響血管內皮功能。正常狀態下，內皮可釋放一氧化氮(NO)使血小板聚集、單核細胞黏附和平滑肌細胞增殖減少，高脂血癥時內皮細胞功能發生障礙會減少NO分泌。有研究者[24]利用AS家兔模型發現，補陽還五湯降低血TC、TG水平，明顯降低LDL-C水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，提高NO以及內皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，使TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥指標下降，主動脈斑塊百分比顯著降低。表明補陽還五湯具備降血脂、調節eNOS活性促NO釋放、減少炎癥因子釋放從而抗AS的作用。

此外，補陽還五湯還可從改善血流動力學、抗血栓、抗脂質過氧化等機制發揮抗AS的作用。

4 展望

IS屬于急危重癥，臨床患者可見猝然昏倒，意識喪失，口角歪斜，流涎，語言、運動、感覺等功能障礙，嚴重者在急性期患者可發生昏迷甚至于死亡，大量的患者留有程度不等的神經功能障礙表現。因此及早對腦卒中發病的相關危險因素進行有效的、積極的干預可以降低本病的發病率，減輕患者病情。高血壓、糖尿病、血脂異常是腦卒中發病的重要相關因素，且在人群中患病率居高不下。補陽還五湯為清代名醫王清任所創立的用于治療中風后遺癥的經典方劑，現代基礎研究表明補陽還五湯具有改善血液流變學、保護血管內皮細胞損傷、抑制炎癥相關因子釋放、抗血栓、清除自由基等作用，可拮抗AS發生；因此補陽還五湯不僅對高血壓、糖尿病、血脂異常等腦梗死危險誘因進行直接調控，還可以對三者導致腦卒中的共同病理基礎即AS從多方面發揮治療作用。對于IS進行一級預防不僅是中醫學“上醫治未病”觀念的體現和應用，而且對于擴展補陽還五湯的應用范圍具有一定的參考意義。但是中藥復方的組成機理復雜，不是簡單的一類治療藥物的堆積，而是在嚴格君臣佐使的配伍理論指導下，既最大程度發揮藥物治療作用，同時又避免其副作用的組方過程，并且每味中藥的成分并不單一。因此基于中藥成分和復方的復雜性，作用靶點的多樣性，作用機制的多向性，也提示我們要加大研究的深度，擴大對臨床患者研究的廣度，以便更加明確補陽還五湯的作用機制，為患者造福。