貝伐珠單抗所致心臟毒性的研究進展

曾瑜綜述 唐方明審校

1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524000；2.廣東醫科大學附屬廣東省農墾中心醫院心血管內科，廣東 湛江 524000

腫瘤細胞從根本上不同于正常細胞，這是因為它們獲得了使腫瘤生長和發展的能力，由于其高代謝需求，生長中的實體瘤依賴血管化來提供氧氣、營養物質以及處理代謝產物[1]。早在20世紀90年代，FOLKMAN[2]就認識到血管生成在腫瘤生長過程中的重要性；隨著研究的深入，人們發現抑制血管增殖可以抑制腫瘤的生長和轉移，而血管內皮生長因子(VEGF)在血管生成過程中起重要的調控作用[3]。貝伐珠單抗(Bevacizumab)是首個在美國批準上市的血管靶向藥物，其通過抑制VEGF來阻止腫瘤血管生長和分化，使癌細胞無法獲取養分從而達到抑制腫瘤的目的。JANG等[4]研究發現，貝伐珠單抗聯合常規化療能夠顯著改善腫瘤患者的無病進展期(PFS)和總生存率(OS)貝伐珠單抗的出現改變了晚期惡性腫瘤的治療模式，迅速成為各種惡性腫瘤的重要治療手段。然而，隨著貝伐珠單抗的廣泛應用，其不良反應逐漸顯現，其中心血管毒性最為嚴重，極大的影響了腫瘤患者生存獲益和生存質量提高。鑒于此，本綜述將對血管靶向藥物貝伐珠單抗所致的心臟毒性的現狀和機制進行闡述，并探討其所致心臟毒性的預防及相關治療手段。

1 常見的心臟毒性及發生機制

貝伐珠單抗是一種作用于血管內皮生長因子單克隆抗體，通過結合VEGF-A阻斷腫瘤血管生成過程從而達到抑制腫瘤細胞生長目的。然而，由于VEGF不僅在腫瘤血管中表達，在非腫瘤組織的血管中也起到重要作用，貝伐珠單抗在作用于腫瘤血管系統的同時，不可避免的抑制了非腫瘤組織的血管，從而造成“脫靶”效應導致心臟毒性。貝伐珠單抗所致心臟毒性包括高血壓、動靜脈血栓、心力衰竭等。

1.1 高血壓 高血壓(HIT)是貝伐珠單抗最常見的心臟毒性[5]。在貝伐珠單抗聯合化療治療晚期癌癥的研究中，高血壓事件的發生率高達36%，其中嚴重HIT發生率為1.8%~22%[6]。不同劑量貝伐珠單抗高血壓發生率明顯不同，一項納入1 850例腫瘤患者的薈萃分析表明，貝伐珠單抗低劑量組發生HIT的相對危險度(RRs)為3.0(95%CI：2.2~4.2，P<0.001)，而高劑量組的RRs為7.5(95%C：4.2~13.4，P<0.001)[7]。高血壓可以在治療的任何時間段出現，平均發生時間為4.6~6個月。有高血壓病史、肥胖(BMI≥25 kg/m2)及老年(≥60歲)患者是發生高血壓的高風險人群[8]。盡管HIT是貝伐珠單抗“脫靶效應”造成的不良反應，有學者認為發生高血壓事件可以作為預測貝伐珠單抗療效的指標[9]。一項關于血管靶向藥物舒尼替尼的回顧性研究表明，在晚期腎細胞癌患者靶向治療過程中，發生HIT的患者無病進展期(PFS)及總生存率(OS)顯著優于未發生HIT患者[10]；但高血壓能否作為貝伐珠單抗療效的預測指標目前還存在爭議[11]。貝伐珠單抗所致高血壓機制暫不明確，主要有以下幾種理論：(1)貝伐珠單抗阻斷VEGF通路導致一氧化氮(NO)和前列環素(PGI2)等舒張血管物質減少，內皮素-1等收縮血管物質增加，血管收縮舒張失去平衡導致血壓升高[12]；(2)VEGF是維持毛細血管增殖、側支循環構建的重要活性物質，血管靶向藥物抑制VEGF引起微血管密度下降、毛細血管稀疏及側支循環減少，進而出現高血壓等不良反應；(3)VEGF抑制劑不僅對血管系統有直接不利影響，它們還可能導致腎臟損傷，因為足細胞中也存在血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體，VEGF抑制劑與蛋白尿和腎血栓性微血管病存在明顯相關性，這提示腎損害可能是另一種可能產生高血壓效應的機制[13]。

1.2 動靜脈血栓 血栓栓塞是貝伐珠單抗的另一個嚴重不良反應，包括靜脈血栓(深靜脈血栓、肺栓塞)和動脈血栓(腦血管事件、心肌梗死)。一項納入20 050例腫瘤患者的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗治療的腫瘤患者動脈血栓風險較對照組明顯增高(RR 2.47，95%CI：1.4~4.36，P=0.002)，靜脈血栓風險也較對照組明顯升高(RR 1.29，95%CI：1.13~1.48，P<0.001)[14]。結直腸癌患者最容易并發血栓栓塞事件，其發生率高達19%；而在腎癌患者中血栓栓塞比較少見，發生率為3%。既往有血栓事件病史、年齡>65歲等是血栓形成的危險因素[15]。發生血栓栓塞的病理機制并不明確。VEGF可以抑制E-選擇蛋白及環加氧酶2等促炎癥因子在血管內皮中的表達，從而避免血管內皮細胞受損引起纖維蛋白暴露及促凝因子釋放；VEGF還可以促進PGI2和NO的分泌從而抑制血小板聚集；貝伐珠單抗抑制VEGF通路導致這些保護機制被破壞從而引起動靜脈血栓形成。貝伐珠單抗還可能通過破壞腫瘤細胞導致促凝物質大量釋放入血，機體凝血平衡被打破從而引起血栓事件。此外，貝伐珠單抗誘導的高血壓事件也是動靜脈血栓危險因素。

1.3 心力衰竭 貝伐珠單抗所致心力衰竭并不常見，卻是貝伐珠單抗不可忽視的不良反應之一，包括無癥狀心衰及癥狀性心衰。靶向藥物所致心力衰竭的診斷目前沒有統一的標準，主要參照不良事件通用術語標準(CTCAE)，包括：(1)射血分數降低的心肌病；(2)出現心力衰竭的癥狀或體征；(3)射血分數下降≥5%或絕對值<55%，伴隨出現心力衰竭的癥狀或體征；或射血分數下降≥10%至絕對值<55%，未出現心力衰竭的癥狀或體征。貝伐珠單抗治療乳腺癌發生心力衰竭事件的概率為2%~4%[16]；然而惡性腫瘤患者在血管靶向治療時并不常規監測VEGF，真實世界中貝伐珠單抗所致心力衰竭發生率可能更高。乳腺癌患者是發生心力衰竭事件的高危人群，這可能與其長期使用紫杉醇及蒽環類藥物有關。VEGF基因缺失會導致心肌厚度下降、基底收縮功能減退及β受體通路反應紊亂[17]；VEGF抑制劑可降低線粒體活性、引起心臟微血管密度下降及心肌冬眠，從而引起心臟收縮功能減退[18]；貝伐珠單抗可引起心肌細胞內鈣離子過載、心肌細胞凋亡及活性氧自由基(ROS)的增加從而引起心臟收縮功能的減低[19]；此外，貝伐珠單抗所致的HIT及腎功能損害均可導致循環后負荷增加，這也是充血性心力衰竭的機制之一[20]。

2 心臟毒性監測及危險因素干預

血管靶向藥物治療相關HIT的管理指南[21]提出，應用血管靶向藥物前，應該對患者潛在心血管風險進行充分評估；VEGF抑制劑導致心臟毒性的危險因素包括使用高劑量貝伐珠單抗、高血壓病、糖尿病、心房顫動、未服用他汀藥物等[22]；評估為高風險的患者在靶向治療前應積極控制高危因素，如穩定血壓血糖、改善生活方式、嚴格控制飲食等。腫瘤患者治療過程中應密切監測心臟毒性的早期癥狀及體征，臨床推薦的監測項目包括常規心電圖、超聲心動圖、無創血壓、B型鈉尿肽、心肌標志物、心肌活檢等。最新研究表明，利用二維斑點追蹤超聲心動圖技術(2D-STE)對心臟功能進行早期評估可以有效的發現貝伐珠單抗所致心臟毒性[23]。B型鈉尿肽及肌鈣蛋白是反映心臟功能改變及心肌損傷的敏感指標，也常用于腫瘤患者早期心臟毒性的監測；血壓的動態監測至關重要，而家庭自測血壓更能反映患者真實的血壓情況，推薦用于高血壓的早期篩查[24]。腫瘤患者應該終生隨訪，這樣不僅可監測腫瘤進展及預后，更重要的是早期發現心血管并發癥以便及時干預，但目前專家學者對隨訪的指標及隨訪頻率尚未達成共識。

3 心臟毒性的藥物預防和治療

高血壓的發生及其并發癥嚴重影響患者從血管靶向藥中獲益，目前指南尚未推薦合適藥物干預時機。一般認為，血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并且存在靶器官損害的患者可以使用降壓藥物治療；血壓≥160/100 mmHg，不論是否合并靶器官損害均應開始降壓治療；多聯用藥難以控制的頑固性性高血壓應立即停止貝伐珠單抗治療。既往有心力衰竭病史或其他心血管疾病的患者使用貝伐珠單抗治療應慎重，NYHA分級Ⅲ~Ⅳ級的心衰患者應避免使用貝伐珠單抗治療。動脈栓塞一旦發生，不論嚴重程度均應立即停止貝伐珠單抗治療。目前尚無指南推薦特異性預防或治療靶向藥物心臟毒性的手段，由于HIT是貝伐珠單抗最常見的心血管毒性，臨床中應用較多的主要是治療高血壓的藥物，包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)等。以下部分將探討降壓藥物在治療貝伐珠單抗所致心臟毒性的作用和地位。

3.1 血管緊張素系統(RAS)抑制劑 ACEI/ARB類降壓藥因具有顯著降壓及改善心臟重構的作用，目前成為治療血管靶向藥物心臟毒性的研究熱點之一。一項回顧性研究表明，貝伐珠單抗治療過程中出現HIT的患者服用ACEI降壓藥后，收縮壓平均下降了23 mmHg[25]。MOZOLEVSKA等[26]研究顯示，預防性使用培哚普利或纈沙坦可以使左心室舒張末期內徑(LVEDD)減少，并且左心室射血分數(LVEF)也有不同程度的改善。美國心臟協會(AHA)建議，當患者LEVF降低伴有癥狀或體征時，可以考慮加用ACEI/ARB藥物；當LVEF明顯下降時(<40%)，不管是否存在心衰癥狀都應加用ACEI/ARB藥物。血管緊張素抑制劑治療心臟毒性機制目前還不明確，貝伐珠單抗抑制血管內皮細胞生成NO，而長期抑制NO表達會導致血管緊張素-醛固酮系統激活，RAS抑制劑阻斷這一通路從而避免心臟毒性的發生；貝伐珠單抗誘導的HIT患者常常伴隨腎功能損害，ACE/ARB類降壓藥具有維持腎小球濾過膜通透性、特異性擴張腎小球動脈、減少腎小球細胞外基質蓄積的作用，尤其適用于伴有蛋白尿的腫瘤患者；此外，有研究表明血管靶向藥物可增加PAI-1的表達引起腫瘤患者血壓升高或惡化，而RAS抑制劑可以抑制PAI-1的表達從而減輕靶向藥物的心臟毒性[27]。RAS抑制劑不僅可用于預防和治療心臟毒性，其本身也具有改善腫瘤患者預后的作用，一項納入了4 964例腫瘤患者的薈萃分析顯示，服用ACEI或ARB類降壓藥的腫瘤患者較對照組無病生存期(DFS)延長(HR 0.60，95%CI：0.41~0.87，P=0.007)，并且總生存期(OS)也有所改善(HR 0.75，95%CI：0.57~0.99，P=0.04)[28]。所以，RAS抑制劑不僅可以治療血管靶向藥物的心臟毒性，還能遏制腫瘤的發展，推薦用于治療貝伐珠單抗所致心臟毒性，尤其適合于HIT或腎功能損害的腫瘤患者。

3.2 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑是指南推薦用于治療心衰及冠心病的一線藥物，目前主要適用于合并心肌缺血、心力衰竭或交感興奮的腫瘤患者。美托洛爾是目前最常用于治療靶向藥物心臟毒性的β受體阻滯劑，常用的劑量范圍為25~400 mg/d[29]；卡維地洛作為非選擇性的β受體阻滯劑，有強烈的擴張血管效應、血管內皮保護功能及抗血管增殖作用，也可以用于治療貝伐珠單抗所致的心臟毒性；奈比洛爾由于可以補充NO從而抵消貝伐珠單抗的所致的不良反應，近年來成為治療VEGF抑制劑導致心臟毒性的研究熱點[30]。PITUSKIN等[31]的研究顯示，預防性服用比索洛爾對靶向藥物曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者有心臟保護作用，但是否同樣可以預防貝伐珠單抗所致心臟毒性還需進一步研究。此外，有學者認為β受體阻滯劑不僅可以治療靶向藥物的心臟毒性，還能遏制腫瘤的增殖和生長。CECILIO等[32]的動物研究表明，皮下注射普萘洛爾可以使口腔鱗狀上皮癌的發生率減少31%，并且可以使腫瘤體積有所縮小，這提示β受體通路的激活可能是腫瘤生長和浸潤的機制之一，但是目前關于β受體阻滯劑能否抑制腫瘤生長還是有很大爭議，值得進一步研究。

3.3 鈣離子拮抗劑(CCB) 鈣離子拮抗劑(CCB)包括二氫吡啶類CCB和非二氫吡啶類CCB。二氫吡啶類CCB對心肌細胞沒有特異性保護作用，但可以明顯舒張外周動脈血管平滑肌降低外周阻力，推薦用于貝伐珠單抗誘導的HIT治療。一項隨機臨床研究顯示，在接受貝伐珠單抗治療出現HIT的晚期腫瘤患者中，88.5%的患者在氨氯地平(5 mg/d)治療7 d內血壓恢復正常，若高血壓病情惡化，加用氨氯地平后仍有80%患者的血壓可以得到有效控制[33]。硝苯地平不僅有強烈外周血管擴張作用，還可以抑制VEGF的分泌，與貝伐珠單抗有協同抗腫瘤作用。KALAITZIDIS等[34]認為CCB類藥物是腫瘤治療領域降壓藥物中的一線選擇藥物。但也有學者對CCB類降壓藥的安全性提出質疑，特別是非二氫吡啶類CCB。貝伐珠單抗通過細胞色素P450(CYP)途徑代謝，而地爾硫卓及維拉帕米等非二氫吡啶類CCB是CYP3A4的主要底物及抑制劑，其影響了貝伐珠單抗在體內正常代謝過程，導致藥物在體內聚集從而影響貝伐珠單抗抗腫瘤效應，所以目前并不推薦地爾硫卓及維拉帕米等非二氫吡啶類CCB用于貝伐珠單抗所致心臟毒性的治療[27]。

4 結語

惡性腫瘤和心血管疾病存諸多共同危險因素，隨著人均壽命延長及人口老齡化加劇，腫瘤患者合并心血管疾病的風險大大增加，然而，既往心血管領域的研究常常將惡性腫瘤患者排除在外，而腫瘤科醫師未常規監測心血管疾病指標，導致腫瘤患者合并心血管病事件被嚴重忽視。貝伐珠單抗聯合化療是目前許多晚期惡性腫瘤的一線治療方案，但現有的心臟毒性的循證醫學證據相對較少，隨著人們對腫瘤心臟病的重視及心血管事件的增加，未來會有越來越多的血管靶向藥物的研究開展，貝伐珠單抗所致心臟毒性的診療依據將越來越充足。