ABCC9基因與神經(jīng)精神疾病相關性的研究進展

王瑩，韋雅雪，郁德波，林德樂，趙雨聲 綜述 林舉達 審校

廣東醫(yī)科大學湛江校區(qū)，廣東 湛江524000

多種神經(jīng)精神疾病如癲癇、腦血管病、抑郁癥、精神分裂癥等疾病與鉀離子通道病有關[1]。鉀通道對于維持細胞靜息膜電位、緩沖細胞外鉀離子有重要作用，影響神經(jīng)細胞興奮性、神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質的釋放、神經(jīng)保護，因此鉀離子通道基因在生理和病理性腦部疾病中發(fā)揮重要的作用[2]。ABCC9(ATP-binding cassette subfamily C member 9 gene)基因編碼的磺酰脲受體2(sulfonylurea receptor 2，SUR2)蛋白是ATP敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)通道的重要組分。該鉀離子通道在大腦廣泛表達[3]，被稱為“細胞缺氧/應激代謝的分子傳感器”，其通過感測ATP/ADP的變化，將細胞代謝水平與膜興奮性耦合，參與調節(jié)細胞興奮性、增殖、分化、凋亡、髓鞘形成、神經(jīng)遞質釋放、炎癥反應，從而影響神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程。而SUR2蛋白作為KATP通道的調節(jié)亞基，可通過與ADP和藥物相互作用、調控成孔亞基的運輸來調節(jié)KATP通道的活性，因此，ABCC9基因突變引起的SUR2蛋白結構或功能的失調可能會影響KATP通道的活性，進而影響神經(jīng)細胞上述的生理病理過程。目前，已有文獻報道ABCC9/SUR2與海馬衰老性硬化(hippocampus sclerosis of aging，HS)、坎圖綜合征(cantu syndrome，CS)、抑郁障礙(depression)等神經(jīng)精神疾病相關，但目前國內尚未有相關綜述，本文就ABCC9基因與神經(jīng)精神疾病的相關性進行綜述，為新一代神經(jīng)精神疾病藥物的研制及開發(fā)提供新的思路。

1 ABCC9基因及其編碼產(chǎn)物SUR2蛋白的分子結構和生理功能

ABCC9基因位于人類12p12.1，隸屬于ATP結合盒C亞家族，在黑猩猩、恒河猴、狗、牛、小鼠等其他物種中亦廣泛表達且高度保守，并與機體應激反應、血管調節(jié)、神經(jīng)元興奮性、神經(jīng)遞質的調控等緊密相關[4]。其編碼的SUR2蛋白和Kir x孔道亞基以4∶4的化學計量比協(xié)同組成KATP通道[5]。SUR2蛋白包含三個跨膜域(trans-membrane domain，TMD0，TMD1，TMD2)、兩個核苷酸折疊域(nucleotide-binding fold，NBF1，NBF2)，其主要生理作用是參與構成KATP通道并調節(jié)KATP通道的活性。作為神經(jīng)細胞重要的K+通道，KATP通道廣泛分布于心臟、骨骼、平滑肌和神經(jīng)的細胞質膜和線粒體膜[3]，通過感測ATP/ADP的變化，將細胞代謝水平與膜興奮性耦合，從而參與細胞興奮性、增殖、分化、凋亡、髓鞘形成、神經(jīng)遞質釋放、炎癥反應。KATP通道受ATP抑制和ADP依賴性激活，具體而言，ATP通過與Kir6的ATP結合位點相互作用抑制通道的活性，而ADP則通過與SUR的NBF相互作用以激活通道。此外，ATP抑制和ADP依賴性激活之間存在復雜的相互作用，SUR亞基的TMD0尚可調控Kir6成孔亞基的運輸和門控[6]。目前關于藥物的研究主要集中于糖尿病、心腦血管的缺血及預適應或缺血再灌注的細胞保護方面，如KATP通道激動劑(如二氮嗪)已廣泛應用于先天性高胰島素血癥或高血壓??；通道拮抗劑(亦稱磺酰脲受體阻滯劑，如格列本脲)因可調控胰島素的分泌廣泛用于糖尿病的治療，這些藥物均通過阻斷或增強ADP(活化)直接與SUR相互作用。因此，無論是直接與ADP、藥物相互作用激活，還是間接調控成孔亞基的運輸，SUR蛋白在調節(jié)KATP通道活性方面均有著重要作用。一旦ABCC9基因的突變導致的SUR2蛋白失調，KATP通道的活性必然受到影響。此外，ABCC9基因選擇性剪接的外顯子會導致SUR2羧基(C)末端出現(xiàn)2種轉錄物變體：SUR2A和SUR2B這兩種變體存在組織表達差異性[7]，僅在C端的42個氨基酸(C42)不同，而C42可通過影響SUR2A或SUR2B的NBF的親和力來改變KATP通道對ATP的敏感性[8]。綜上，SUR2蛋白在調節(jié)KATP通道的活性中有著重要的作用。當細胞內ATP水平降低或ADP水平升高時，增加了KATP通道開放的概率，鉀離子外流使細胞膜超極化[1，3]；當細胞內ATP水平升高或ADP水平降低時，減少了KATP通道開放的概率，鉀離子外流減少使得細胞膜去極化，其結果是降低了局部細胞內Ca2+水平，影響著細胞增殖、分化、髓鞘形成、神經(jīng)遞質釋放、炎癥反應，進而參與神經(jīng)興奮、神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質、神經(jīng)保護，故ABCC9基因與多種神經(jīng)精神疾病有著密切的關聯(lián)。

2 ABCC9基因與Cantu綜合征

Cantu綜合征是一種罕見的復雜遺傳性疾病，臨床以先天性多毛癥、面部畸形、骨軟骨發(fā)育不良、心血管異常、注意缺陷障礙、智力發(fā)育遲緩為特征，迄今已經(jīng)報告了約150個病例[9]。遺傳研究表明CS的主要病因是ABCC9基因錯義突變導致含SUR2的KATP通道過度活躍，通道開放概率增加，K+外流使膜超極化，從而抑制電壓依賴性Ca2+通道，Ca2+內流減少抑制肌肉收縮等生理活動的變化[10]。與CS相關的SUR2突變既可通過增強的MgADP激活KATP通道，亦可通過增加通道的開放概率以降低的ATP抑制作用[11]，從而導致KATP通道過度活躍，即功能增益(GoF)。LEON GUERRERO等[12]在給10例Cantú綜合征患者評估時發(fā)現(xiàn)其中6例有早期運動和語言發(fā)育遲緩、注意力問題，提示ABCC9基因突變引起的神經(jīng)功能障礙的可能。此外，他們還在所有參與實驗的10例患者中都觀察到了彌散性擴張和曲折的腦血管，進一步說明含SUR2的KATP通道的血管平滑肌細胞可能在Cantu綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中起重要作用。值得注意的是，SUR亞基(磺酰脲受體)激活劑的使用可引起面部特征逐漸變粗[13]和心包積液等類似于Cantú綜合征的不良反應[14]，而磺酰脲受體阻滯劑格列本脲可逆轉Cantu綜合征的心血管異常[15]。有趣的是，SMELAND等[16]在挪威北部兩個非近親家庭的6例患者中鑒定出了ABCC9剪接位點突變導致SUR2依賴性KATP通道功能的喪失，這些患者表現(xiàn)出相似的相貌、智力殘疾和發(fā)育遲緩、焦慮癥等，這是一種“ABCC9相關的智能障礙肌病綜合征”。因此，無論ABCC9基因突變導致的含SUR2蛋白的KATP通道的過度活躍還是功能喪失，都會增加神經(jīng)功能障礙的風險，ABCC9基因在Cantu綜合征的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用。

3 ABCC9基因與抑郁障礙

抑郁障礙是最為常見的精神疾病之一，嚴重影響人們的身心健康和生活質量。目前，普遍認為其是生物-心理-社會模式導致的心身疾病，有證據(jù)表明抑郁癥與含SUR2的KATP通道功能改變有關。PARSONS等[17]通過對全基因組關聯(lián)研究(GWAS)基因座進行單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型，發(fā)現(xiàn)一罕見的ABCC9基因變體rs11046209與抑郁癥狀之間存在顯著關聯(lián)，提示ABCC9基因與抑郁癥相關。這可能是含SUR2的KATP通道功能性的過度激活導致細胞膜電位超極化，抑制了神經(jīng)元的電活動，從而導致了抑郁樣癥狀[18]。FOGAL等[24]在強迫游泳實驗(forced swimming test，F(xiàn)ST)中同時給予小鼠非SUR選擇性KATP通道阻滯劑格列本脲與抗抑郁藥巴氯芬時，觀察到這兩種藥在小鼠身上表現(xiàn)出了協(xié)同抗抑郁樣作用；而亞有效劑量的SUR2選擇性KATP通道激活劑克羅馬卡林可抑制FST中巴氯芬的抗抑郁樣作用，表明含SUR2蛋白的KATP通道是巴氯芬發(fā)揮抗抑郁作用的靶點。有人提出神經(jīng)炎癥是抑郁癥發(fā)病機制的重要因素，認為神經(jīng)炎癥與腦5-羥色胺耗竭與抑郁癥發(fā)病相關[19]。LU等[20]用SUR2選擇性KATP通道激活劑依帕卡林(Ipt)治療慢性輕度應激(CMS)模型的小鼠4周后發(fā)現(xiàn)小鼠在FST和尾部懸吊試驗(TST)中恢復了對蔗糖的偏愛和縮短了不動時間，提示Ipt可改善抑郁癥的快感缺失和活動減少。此外，他們還發(fā)現(xiàn)Ipt可逆轉CMS誘導的成年海馬神經(jīng)發(fā)生減少，改善CMS小鼠的腦胰島素信號傳導和抑制小膠質細胞介導的神經(jīng)炎癥。ABCC9基因所編碼的SUR2蛋白參與構成的KATP通道激活劑可能通過調節(jié)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮潛在的抗抑郁作用。此外，抑郁障礙患者多存在睡眠障礙。ALLEBRANDT等[21]對七個歐洲人群(n=4 251)的每周平均睡眠時間進行了全基因組關聯(lián)研究(GWAS)的薈萃分析，從中發(fā)現(xiàn)ABCC9基因中的SNP(rs11046205)與SD的睡眠時間顯著關聯(lián)(P=3.681 0)。隨后他們還在果蠅的神經(jīng)元中使用ABCC9同源物的RNA干擾，觀察到果蠅在夜晚的前3 h內無法入睡。這可能是睡眠的調節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質的變異(5-羥色胺、腺苷等)有關。SUR2蛋白的失調導致KATP通道功能性的缺失，引起細胞膜電位去極化，增加神經(jīng)元的電活動，影響了神經(jīng)遞質的釋放與再回收，從而參與了睡眠的失調。無論是改善抑郁癥患者的睡眠，還是調節(jié)神經(jīng)的炎癥，ABCC9/SUR2的進一步研究將為開辟抑郁癥的新治療途徑方面提供潛力。

4 ABCC9基因與精神分裂癥

精神分裂癥是一組常見的精神疾病，多起病于青壯年，發(fā)病率約為1%，臨床特征為陽性癥狀(幻覺、妄想)、陰性癥狀(情感遲鈍、社交退縮)、認知功能障礙，病程慢性遷延，致殘率高，給個人和現(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生保健體系帶來沉重的負擔。目前病因未明，普遍認為是遺傳-環(huán)境相互作用引起的，主要涉及神經(jīng)發(fā)育障礙、神經(jīng)遞質的釋放與再回收失衡、神經(jīng)炎癥假說等。有研究報道精神分裂癥與鉀離子通道病有關[1]，但目前尚未有詳盡的研究報道ABCC9/SUR2與精神分裂癥的關系。ABCC9基因與精神分裂癥可能存在關聯(lián)，陳述如下：

4.1 SUR2蛋白參與神經(jīng)發(fā)育 少突膠質細胞的發(fā)育障礙、髓鞘的形成和再生障礙可能是精神分裂癥危險因素。影像學研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者髓鞘形成不足、少突膠質細胞缺乏、白質廣泛受損，并有學者認為這可能是SZ患者認知受損的基礎，與長期預后密切相關。少突膠質細胞起源于少突膠質細胞祖細胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPC)，其生理作用主要是在軸突周圍形成髓鞘，調節(jié)傳導速度，保持軸突的完整[22-23]。有實驗通過非SUR選擇性KATP通道激活劑二氮嗪處理少突膠質細胞后測定細胞DNA含量，發(fā)現(xiàn)細胞DNA含量升高、胞內鈣水平降低；相反，在培養(yǎng)基中加入SUR2選擇性KATP通道阻滯劑甲苯磺丁酰胺會引起細胞內鈣迅速升高。上述實驗結果表明ABCC9編碼的SUR2蛋白參與的KATP通道的激活不僅促進少突膠質前體細胞增殖、髓鞘的發(fā)育，還可保護神經(jīng)，減少其在氧化應激時鈣超載帶來的損害[24]。此外，尚有報道發(fā)現(xiàn)KATP通道與神經(jīng)膠質瘤[25]、宮頸癌[26]、肝癌[28]等多種腫瘤細胞增殖相關。KATP通道開放劑可增加癌細胞的增殖，而KATP通道阻斷劑可減弱細胞增殖。阻斷的K+通道使膜電位超極化，減少了Ca2+的內流，而鈣作為激活劑參與了細胞生長和有絲分裂等許多細胞信號轉導途徑，這可能是KATP通道亞型異常表達誘導腫瘤生長的部分原因[27]。除了參與調控細胞的增殖，XIA等[28]在實驗中發(fā)現(xiàn)SUR非選擇性KATP通道阻滯劑格列本脲通過增加Ca2+內流抑制了輻射誘導的血管內皮細胞凋亡。SUR2作為KATP通道的調節(jié)亞基，共同參與了KATP通道調控的神經(jīng)細胞增殖、分化、髓鞘發(fā)育、凋亡的神經(jīng)發(fā)育過程，在精神分裂癥發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。

4.2 SUR2蛋白參與調節(jié)神經(jīng)遞質的釋放 由于對胰島素分泌的調控作用，目前磺酰脲受體阻滯劑(如格列本脲)已被廣泛用于糖尿病的治療。目前大多數(shù)文獻支持神經(jīng)細胞的KATP通道在調控神經(jīng)遞質中發(fā)揮的重要作用。特別是分布于突觸線粒體的SUR2蛋白，含SUR2蛋白的KATP通道的興奮性影響線粒體對突觸囊泡的控制，進而影響神經(jīng)末梢遞質的釋放[29]。

4.2.1 調節(jié)多巴胺(dopamine，DA)釋放 越來越多的證據(jù)表明，影響精神分裂癥發(fā)展的所有危險因素似乎都是通過促進DA失調而起作用的[30]。紋狀體DA過多可導致人對不重要的想法和事件的重視，這可能是精神病癥狀發(fā)展的基礎，臨床表現(xiàn)為認知障礙和陰性癥狀。ZHU等[31]不僅證實了含SUR2的KATP通道存在于小鼠黑質紋狀體DA能末稍，還發(fā)現(xiàn)KATP通道調節(jié)DA的基礎釋放以及誘發(fā)的釋放。MILTON等[32]也在海龜身上發(fā)現(xiàn)了含SUR2蛋白KATP通道調節(jié)紋狀體中的DA釋放。進一步地，TANAKA等[33]通過活體腦微透析技術在大鼠紋狀體中注入兩種SUR2選擇性KATP通道開放劑尼可地爾和克羅卡林后發(fā)現(xiàn)細胞外DA濃度與注入的KATP通道開放劑濃度呈劑量依賴性降低，并能顯著阻斷舒必利誘導的紋狀體DA水平的升高；這些結果提示紋狀體含SUR2蛋白的KATP通道的激活抑制了DA釋放。PATEL等[34]發(fā)現(xiàn)SUR2選擇性KATP通道激活劑克羅卡林可抑制單脈沖誘發(fā)的DA釋放。含SUR2蛋白通道的激活對DA的調節(jié)效應不一，可能與局部神經(jīng)細胞的功能狀態(tài)相關。

4.2.2 調節(jié)谷氨酸(glutamate，Glu)釋放 如前所述，由ABCC9基因編碼的SUR2蛋白是KATP通道的重要組成部分，而KATP通道激活調節(jié)突觸前膜谷氨酸釋放對于精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展具有重要意義，因此，一旦ABCC9基因發(fā)生變異導致其所編碼的SUR2蛋白變化也會對KATP通道的形成產(chǎn)生重要的影響，進而影響精神分裂癥的癥狀和預后。含SUR2蛋白的KATP通道的激活對突觸前膜谷氨酸釋放的調節(jié)對于防止缺血性神經(jīng)元損傷和癲癇發(fā)作具有重要的意義。神經(jīng)元動作電位的激發(fā)和產(chǎn)生依賴于多種離子門控通道的功能，其中，電壓門控K+通道的開放是導致細胞重新復極化的主要因素。K+外流可抑制鈣離子的內流，從而減少谷氨酸鹽的大量釋放。由于能量不足，細胞內ATP水平的降低通過與SUR2的相互作用激活了KATP通道，激活的KATP道阻止了神經(jīng)元膜電位的去極化，進而可能對神經(jīng)元產(chǎn)生保護作用。因此，KATP通道的激活可以保護神經(jīng)元免受缺氧和癲癇等代謝應激的影響[35]。

4.2.3 調節(jié)γ-氨基丁酸(GABA)的釋放 GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質，來自動物模型和死后研究的數(shù)據(jù)表明，精神分裂癥與腦GABA功能障礙有關。黑質是大腦一個高磺酰脲結合性的區(qū)域，其廣泛分布的KATP通道可被高葡萄糖濃度和抗糖尿病的磺酰脲類滅活，并被ATP耗竭和缺氧激活。當含SUR2蛋白的KATP通道被抑制時導致激活GABA釋放；而KATP通道激活時導致抑制GABA釋放。提示含SUR2蛋白的KATP通道可能參與大腦對高血糖和低血糖(糖尿病)和局部缺血或缺氧的反應[36]。CHAN等[37]將不同的注射劑顯微注射到大鼠腹側下丘腦(VMH)后測定GABA含量，發(fā)現(xiàn)二氮嗪導致VMH GABA含量下降兩倍，而格列苯脲提高VMH GABA含量達57%。表明VMH中的KATP通道可通過改變該區(qū)域內GABA的釋放。

5 結語

神經(jīng)精神疾病臨床表現(xiàn)復雜多樣，發(fā)病機制亦不盡相同，其中鉀離子通道的作用越來越受到研究者的重視。ABCC9基因編碼的SUR2蛋白作為KATP通道的調節(jié)亞基，參與KATP通道將細胞代謝狀態(tài)與興奮性耦聯(lián)，在調節(jié)神經(jīng)細胞興奮性、神經(jīng)遞質的釋放、神經(jīng)保護等方面有著重要的作用。但目前對含SUR2蛋白的KATP通道中的很多功能和生物學機制還不明確，尚需進一步研究。