安羅替尼三線治療晚期非小細胞肺癌52 例臨床療效及安全性分析

單彬彬，李媛，趙暢

(山西省腫瘤醫院，山西 太原 030012)

肺癌是目前世界上發病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，其中非小細胞肺癌(NSCLC)發病率占85%[2]。在非小細胞肺癌一線及二線治療中，化療、靶向與免疫治療取得了令人矚目的成績，但是在后線治療中，仍然缺乏有效的治療手段。隨著安羅替尼的上市，給非小細胞肺癌的后線治療帶來了希望。安羅替尼是多靶點抗血管生成的靶向藥物，在多種腫瘤的治療中取得顯著療效。本研究回顧性分析我院單中心三線非小細胞肺癌患者應用安羅替尼治療的安全性和有效性，為晚期非小細胞肺癌的治療提供依據。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年7月就診的52 例接受安羅替尼治療的晚期NSCLC患者。納入標準：年齡18～75 歲，美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2 分，預計生存期超過3個月；第八版分期為Ⅲb～Ⅳ期的癌癥患者；表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因檢測結果為陽性且經過相應靶向治療出現病情進展，并且至少接受兩種系統性化療方案治療后病情進展或無法耐受治療的患者；至少有1個可測量的病灶。排除標準：出現惡液質的腫瘤患者；中心型鱗癌或伴有咯血患者；嚴重肝功能不全的患者。

1.2 治療方法

所有患者均口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團)，每日晨起1次，每次12 mg，連續服藥14 d，停藥7 d。21 d為1個周期。若出現嚴重不良反應，用藥劑量可調整為每日10 mg或每日8 mg。按實體腫瘤的療效評價標準1.1(RECIST 1.1)評估療效，出現疾病進展或嚴重的不可耐受的不良反應即停止服用。

1.3 療效及不良反應評價

服藥2個周期后，患者接受計算機斷層掃描，參照實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。同時記錄不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準4.0版評價毒副反應。

1.4 隨訪

每3周進行電話或門診隨訪，了解安全情況。采用美國國立癌癥研究所常見毒性反應標準評價不良反應。每6周復查胸部CT。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理及統計分析，計數資料以百分率(%)表示。生存曲線用Kaplan-Meier法作圖，得到無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

2 結 果

2.1 一般特征

共納入52 例患者，其中男19 例，女33 例，年齡26～68 歲；吸煙者16 例，非吸煙者36 例；鱗癌20 例，腺癌32 例(腺EGFR突變者20 例，ALK融合者2 例，腺癌野生型10)；開始用藥時分期為Ⅲb期18 例，Ⅳ期34 例；體能狀態評分0～1分者33 例，2分者19 例；既往經過二線化療的患者28 例，經過二線以上治療者24 例；少于兩個實質部位轉移(不包括腦轉移)者35 例，包括腦轉移在內的或有兩個部位以上轉移者17 例。

2.2 近期療效

患者服用安羅替尼的中位時間為5.8個周期。52 例患者中PR 5 例，SD 29 例，PD 18 例，CR 0 例。客觀緩解率(ORR)為9.62%(5/52)，疾病控制率(DCR)為65.38%(34/52)。

2.3 生存情況

52 例患者中，49 例得到隨訪，3 例失訪。截止隨訪期，38 例患者死亡，11 例患者生存(其中PD 9 例，SD 2 例)。無進展生存期(PFS)為5.6個月(95%CI4.188～7.012)(見圖1)，總生存期(OS)為11.5個月(95%CI8.725～14.275)(見圖2)。

圖1 PFS生存曲線

2.4 安全性評估

主要的不良事件包括高血壓、乏力、胃腸道不適、肝功能異常、腎功能異常，少見的有聲音嘶啞、咳嗽等，通過對癥治療或降低藥物劑量等方式，能夠得到有效控制。其中3級以上不良反應有高血壓4例(7.7%)，乏力3 例(5.8%)，出血1 例(1.9%)，胃腸道不適1 例(1.9%)。通過減量或暫停用藥得到很好的控制。只有1 例出血的患者因同時疾病進展停藥。

圖2 OS生存曲線

3 討 論

非小細胞肺癌的一線治療，不論是化療還是靶向，都容易出現耐藥[3]，二線治療的療效整體上達不到臨床預期[4]。隨著小分子靶向藥物研究的深入，安羅替尼作為一種多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑[5]，可抑制血管內皮細胞生長因子受體1(VEGFR1)、VEGFR2、VEGFR3、干細胞因子受體(c-Kit)、血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)的激酶活性，從而抑制腫瘤的新生血管，退化腫瘤原有的血管，切斷腫瘤營養供給，成為治療腫瘤的重要手段之一。專家們在中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)指南中確立了三線及后線治療方面安羅替尼的地位[6]。安羅替尼作為非小細胞癌的三線治療藥物顯示了較好的疾病控制率。孫新苑等[7]報道了安羅替尼的三線治療，DCR為64.86%，PFS為4.07個月。李麗和王羽超[8]采用安羅替尼進行三線治療，DCR為60%，兩者數據大致相仿，但略低于Han等[9]研究的80.95%，考慮與入組人群的差異有關。林建光等[10]報道對于晚期非小細胞肺癌，安羅替尼的二線治療療效要好于Han等[9]的報道，原因可能是二線治療會在總體療效上略好于三線治療。且Han等[9]的研究中不同的亞組，療效略有不同，鱗癌亞組中位總生存期(mOS)為10.70個月，腺癌亞組的mOS為9.63個月，且具有EGFR突變的患者生存時間略長于野生型患者，因而造成不同研究的結果差異。本研究中ORR為9.62%，DCR為65.38%，PFS為5.6個月，OS為11.5個月，與Han等[9]研究中的數據大致相仿。在OS方面要用優于Han等[9]研究，主要考慮該研究中腺癌中突變人群的比例較高。腺癌患者的后線治療中，不論是野生型的人群，還是有突變型的人群，都顯示了很好的療效。金振興和杜秀平[11]將45 例非小細胞肺癌三線治療的患者分為安羅替尼單藥組和安羅替尼與化療聯合用藥組，結果顯示無論患者是否存在EGFR突變或治療線數不同，單兩組在療效和生存期上無明顯差異。在安全性方面，安羅替尼表現出較好的安全性，大多數不良反應是抗血管類藥物所特有的，表現為1～2級的不良反應，經過減量或對癥處理，患者的耐受性良好。出現3級不良反應者停藥，之后從小劑量開始用藥，患者的不良反應得到了很好的控制，與文獻報道大致相同[7-8]。

綜上所述，對于晚期非小細胞肺癌的三線治療，安羅替尼有較好的療效，且不良反應大多可以耐受。少數三級不良反應經過適當處理，仍可以繼續治療。