白蛋白結合型紫杉醇用于HER2 陰性晚期胃癌一線化療中的療效分析

司海燕，茍苗苗，趙海清，張 勇，戴廣海

解放軍總醫院第一醫學中心 腫瘤內科，北京 100853

胃癌是我國第二大常見癌癥和第二大癌癥死亡原因[1]。盡管晚期胃癌的預后較差，但幾種細胞毒性藥物如氟嘧啶( 氟尿嘧啶、卡培他濱和替吉奧膠囊)、鉑類藥物( 順鉑和奧沙利鉑)、紫杉烷類藥物( 紫杉醇、多西他賽)、蒽環類藥物表柔比星和拓撲異構酶抑制劑伊立替康均可改善預后[2]。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN) 指南推薦DCF 方案( 多西他賽+ 順鉑+5-FU) 和ECF 方案( 表阿霉素+ 順鉑+ 氟尿嘧啶) 作為晚期胃癌的一線化療[3-4]。但是，對于體能狀態良好的患者，可使用細胞毒性藥物的三聯用藥方案。盡管紫杉醇和多西他賽對胃癌和其他實體瘤表現出顯著活性，但存在肝毒性、超敏反應和周圍神經病等不良反應，需要療效更好、毒性更低的化療藥物治療胃癌患者。納米白蛋白結合型紫杉醇(nab-PTX) 是一種新型紫杉醇，可借助PTX 與白蛋白的結合來解決PTX 溶媒問題，從而使其溶于0.9% 氯化鈉注射液，并且不需要針對溶劑引起的超敏反應進行預先用藥[5]。Ⅱ期臨床試驗中，白蛋白結合型紫杉醇二線治療胃癌患者顯示出良好的抗癌活性和可耐受的毒性[6]。但在臨床實踐中，nab-PTX 一線治療晚期胃癌的安全性和生存獲益尚不清楚?；谶@一背景，我們在這項回顧性研究中評價了白蛋白結合型紫杉醇一線治療晚期胃癌患者的臨床安全性和有效性。

資料和方法

1 資料 選取 2011 年 12 月 17 日 - 2018 年 1 月10 日于解放軍總醫院第一醫學中心接受nab-PTX一線化療的44 例胃癌患者。入選標準：1) 經手術或活檢從組織學上證實患有胃癌的HER2 陰性患者；2) 無法通過手術切除的晚期胃癌，且至少有一個可測量病灶；3) 美國東部腫瘤協作組(ECOG) 體能狀態評分為0 或1 ；4) 有、無胃造瘺均可；5) 有血常規、腫瘤生物標志物和肝腎功能指標；6) 治療前簽署了化療知情同意書。

2 治療 白蛋白結合型紫杉醇在每個周期的第1 天或每個周期的第1 天和第5 天以平均300 ～ 500 mg的劑量在30 min 內靜脈給藥，每個周期為3 周，嚴重不良反應或患者不耐受，治療可延遲。Nab-PTX 是否與其他藥物聯合使用由醫生根據患者總體健康狀況決定。

3 有效性( 進期療效) 評估 患者隨訪至出現疾病進展/ 死亡或因毒性不耐受而延遲治療，隨訪至2018 年4 月10 日。每兩個周期通過影像學和計算機斷層掃描技術評價疾病進展和新病灶出現情況，并根據實體瘤療效評價標準(RECIST1.1) 評估腫瘤緩解，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD) 和疾病進展(PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR) 定義為客觀緩解率+ 穩定率(CR+PR+SD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)定義為CR+PR。

4 安全性評估 根據美國國家癌癥研究所通用毒性標準4.0 版(CTC4.0)，在每個周期評價毒性。在每個化療周期的治療前1 d 采集患者的常規血樣。并根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(NCI-CTCAE，3.0 版) 對化療誘發的白細胞減少 癥 (chemotherapy-induced leukopenia，CIL) 分級 如 下 ：CIL 1 級 (4×109/L ～ 3×109/L)、CIL 2 級(3.0×109/L ～ 1.0×109/L)、CIL 3 級 (2.0×109/L ～1.0×109/L) 和 CIL 4 級 ( ＜ 1.0×109/L)。 根 據 CIL的發生時間，將早發白細胞減少癥定義為治療42 d內發生的2 ～ 4 級白細胞減少癥，晚發白細胞減少癥定義為治療42 d 后發生的CIL。在每個周期檢測腫瘤標志物CEA 和CA199，以治療期間的最高水平作為CEA 和C199 的水平。

5 生存影響因素分析 主要終點為PFS，定義為從開始nab-PTX 治療至疾病進展或死亡的時間。次要終點為OS，定義為從開始nab-PTX 治療至任何原因導致死亡或末次隨訪時間。

6 統 計 學 分 析 采 用 SPSS18.0 版 (SPSS Inc.，Chicago，IL，美國) 進行統計分析。計量資料( 主要是時間序列的生存資料) 以中位數Md(IQR) 表示，計數資料以百分比表示。采用Kaplan-Meier 方法及log-rank 檢驗進行生存分析( 單因素分析)，并基于單因素分析結果構建Cox 多因素回歸模型并計算風險比(HR)。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 患者一般資料 最終分析共納入44 例患者，包括 34 例男性、10 例女性，中位年齡 57(28 ～ 85) 歲。其中19 例(38.6%) 接受了胃造瘺術。組織學類型中分化17 例(38.6%)，低分化27 例。轉移部位肝15 例、肺4 例、淋巴結19 例、骨3 例、腹膜6 例。33 例接受白蛋白結合型紫杉醇聯合化療藥物替吉奧膠囊作為一線治療，11 例接受白蛋白結合型紫杉醇聯合順鉑作為一線治療。白蛋白結合型紫杉醇起始劑量 ：260 mg/m2(30 例 )、220 mg/m2(9 例 )、180 mg/m2(5 例 )。 平 均 相 對 劑 量 強 度 為 91.4%(61.5% ～ 100.0%)。22 例中位 CEA 水平＜ 5 μg/L，其余≥5 μg/L。見表1。

2 疾病緩解及生存情況 被研究患者中，無完全緩解 (CR)，18 例 (40.9%) 獲得部分緩解 (PR)，22例(50%) 疾病穩定(SD)，4 例(9.1%) 發生疾病進展(PD)。ORR 為 40.9%，DCR 為 90.9%，見表 2。隨訪結果顯示：中位無進展生存期(progression free survival，PFS) 為 5.1 個月 (95%CI：3.9 ～ 6.3)，中位總生存期(overall survival，OS) 為14.1 個月(95%CI：10.7 ～ 14.5)( 圖 1)。

3 化療不良反應 最常報告的≥3 級血液學不良事件為白細胞減少癥 (n=7，15.9%)，1 ～ 2 級血液學不良事件為白細胞減少癥(n=32，72.7%)。但沒有患者死于該不良事件。最常見的不良反應為惡心和嘔吐(n=16，36.3%)、 手足綜合征(n=10，22.7%)、 厭 食 癥 (n=10，22.7%)、 疲 乏 (n=9，20.4%)、脫發(n=9，20.4%)、外周感覺神經病(n=6，13.6%)。除外周感覺神經病外，大多數不良事件均可控制。研究期間未發生嚴重超敏反應( 表3)。

表1 晚期胃癌患者臨床特征(n=44)Tab. 1 Clinical characteristics of the HER2-negative advanced gastric cancer patients (n=44)

表2 晚期胃癌一線化療腫瘤緩解率及生存期(n=44)Tab. 2 Remission rate and survival of advanced gastric cancer treated with first-line chemotherapy (n=44)

表3 Nab-PTX 化療方案不良事件分析(n, %)Tab. 3 Analysis of adverse events (n, %)

4 治療后生存影響因素分析 1) 單因素分析：與少于4 個治療周期的患者相比，≥4 個治療周期的患者PFS 獲益更好( 中位PFS 為3.5 個月vs6.9個月，P=0.001，表3)，但中位OS 差異無統計學意義 (P=0.252) ；0 ～ 2 級 CIL 與 PFS(P＜ 0.06) 和 OS(P＜0.01) 延長顯著相關。中位CEA 水平＜5μg/L和早發CIL的患者OS延長(P=0.046，P=0.035)(表4)。2) 多因素Cox 回歸：分析顯示，治療周期≤4 個周期的患者與治療周期＞5 個周期的患者PFS 有統計學差異 (HR=0.19，95%CI=0.08 ～ 0.42，P＜0.01)。與 3 ～ 4 級化療誘發的 CIL 相比，0 ～ 2 級CIL 是PFS 延長的預測因子(HR=2.73，95%CI=1.00 ～ 7.46，P＜ 0.05)( 表 3)。 盡 管 PFS 無差 異，但nab-PTX 聯合順鉑的OS 長于nab-PTX 聯合替吉 奧 膠 囊 (HR=0.513，95%CI=0.31 ～ 0.84，P＜0.01)。與晚發CIL 相比，早發 CIL 預示 OS 延長(HR：2.48，95%CI=1.13 ～ 5.42，P=0.02)( 表 5)。

討 論

2005 年，一項針對乳腺癌的Ⅲ期試驗顯示，與標準紫杉醇相比，納米白蛋白結合型紫杉醇更安全有效[7]。2012 年，美國食品藥品監督管理局(FDA) 批準白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑作為晚期NSCLC 的一線治療藥物[8]。對于轉移性胰腺癌患者，標準治療為白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱，因為該聯合治療顯著改善了OS、PFS 和ORR，同時無危及生命的毒性[9]。有研究表明，白蛋白結合型紫杉醇對卵巢癌、前列腺癌和頭頸癌也有良好的效果[10]。

圖 1 白蛋白結合型紫杉醇治療晚期胃癌患者中位PFS/OS的生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier curve of PFS/OS in patients with advanced gastric cancer treated by nab-PTX

表4 Nab-PTX 一線治療晚期胃癌患者的PFS 的影響因素分析Tab. 4 Influencing factors of PFS in the patients with advanced gastric cancer treated by nab-PTX

本研究中，入組了44 例HER2 陰性的晚期胃癌患者，生存獲益結果為中位PFS 為5.1 個月(95%CI：3.9 ～ 6.3)，中位 OS 為 14.1 個月 (95%CI：10.7 ～14.5)。一項對比紫杉醇與多西他賽作為晚期胃癌一線化療的隨機Ⅱ期試驗顯示，PFS 分別為3.6 個月和 4.2 個月 (P=0.92)，OS 分別為 9.9 個月和 9.3個月(P=0.42)[11]。在V325 的研究報告中，DCF 組的中位 TTP 顯著長于 CF 組 (5.6 個月，95%CI：4.9 ～5.9 ；3.7 個月，95%CI：3.4 ～ 4.5，HR=1.47，P＜0.01) ；DCF 組的中位 OS 顯著長于 CF 組 (9.2 個月，95%CI：8.4 ～ 10.6 ；8.6 個月，95%CI：7.2 ～ 9.5，HR=1.29，P＜ 0.02)。在中國進行的 DCF 改良版的多中心Ⅲ期研究中，與CF 方案相比，mDCF 方案顯著改善了PFS 和OS ：中位PFS 分別為4.9 個月和 7.2 個月 (HR=0.58，P=0.001)，中位 OS 分別為 8.5 個月和 10.2 個月 (HR=0.71，P=0.032)[12]。研究報告，多西他賽+ 替吉奧膠囊組的無進展生存期為 5.3 個月 (HR=0.77，95%CI：0.65 ～ 0.90，P＜0.001)，總生存期為 12.5 個月 (HR=0.84，95%CI：0.71 ～ 0.99，P=0.032)[13]。PFS 差異的原因可能是上述研究入組患者數量較少和( 或) 臨床試驗患者的化療耐受性更好( 排除了病情較差患者)。上述試驗中，其他治療方案的PFS 優于本研究，但本研究的OS 更長，可認為nab-PTX 聯合治療可影響后期緩解。因此，需要進行進一步的前瞻性研究來驗證。本研究患者的客觀緩解率40.9% 低于mDCF方案的 48.7%(95% CI ：39.5 ～ 58.1)，但不能得出它們有顯著差異的結論[12]。

表5 Nab-PTX 一線治療晚期胃癌患者的OS 的影響因素分析Tab. 5 Influencing factors of OS in the patients with advanced gastric cancer treated by nab-PTX

本研究發現，不同的年齡、性別、腫瘤部位、手術與否、轉移器官數量、組織學類型患者的PFS 無統計學差異，與少于4 個治療周期的患者相比，接受4 個以上周期治療的患者PFS 獲益顯著 (HR=0.19，95% CI ：0.08 ～ 0.42，P ＜ 0.01)。該PFS 結果與nab-PTX 二線治療晚期胃癌的前瞻性研究相似，但OS 與之相比沒有改善[5]。本研究數據還表明，早發CIL 和CIL 的程度與預后改善相 關 (HR=2.48，95% CI ：1.13 ～ 5.42，P=0.023 和HR=17.79，95% CI ：4.7 ～ 66.4，P ＜ 0.01)。眾所周知，化療誘發的中性粒細胞減少癥是化療藥物最重要的劑量限制性毒性之一，通常需要降低初始劑量[14]。因此，監測接受化療患者的中性粒細胞減少癥可能有助于改善藥物療效和生存期[15]。根據本研究結果，0 ～ 2 級CIL 和早發CIL 預示療效更好。

在Cox 分析中，nab-PTX+ 順鉑方案組總生存期大于nab-PTX+ 替吉奧膠囊組(HR=0.513，95%CI=0.31 ～ 0.84，P ＜ 0.01)，而 PFS 無統計學差異 (5.3個月vs 5.1 個月，P=0.931)。目前尚無這兩種方案治療晚期胃癌的Ⅲ期研究。此外，nab-PTX+ 順鉑組患者為11 例，明顯少于nab-PTX+S1 組，這可能導致偏倚。本組中位CEA ＜5μg/L 意味著更好的總生存期。Meta 分析顯示，治療前血清CEA 水平升高與胃癌預后不良以及胃癌患者死亡風險有關[16]。Nab-PTX 方案可使 CEA ＜ 5μg/L 患者獲益。

本研究中，最常見的1 ～ 2 級毒性為白細胞減少癥，發生率為72.7% ；3/4 級白細胞減少癥發生率為15.9%，低于mDCF 研究中的3/4 級不良反應發生率65%[17]；未發現貧血和血小板減少癥等3/4級毒性反應，表明nab-PTX 方案在療效不受影響的情況下減少了血液學毒性。其他不良反應為惡心和嘔吐、厭食癥、脫發、疲乏、周圍神經病，與mDCF 方案相比發生率較低。本研究報告1 例3 ～ 4級感覺神經病。在乳腺癌中，標準紫杉醇175 mg/m2方案引起的3 級感覺神經病的發生率與nab-PTX相 似 ( 分 別 為 2% 與 2.3%)[7]。22 例 接 受 白 蛋 白結合型紫杉醇治療的晚期胰腺癌患者中有9 例(40.9%) 出現感覺神經病[18]。在白蛋白結合型紫杉醇作為胃癌二線化療的研究中，感覺神經病的發生率高于本研究，該研究有34 例(91.9%) 患者出現 1 ～ 2 級感覺神經病，2 例 (5.4%) 患者出現 3 級感覺神經病變[5]。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為回顧性研究，僅納入有限數量的患者。因此，還須前瞻性隨機大樣本研究中確認nab-PTX 的安全性和有效性。其次，隨訪時間不足。

綜上，我們認為nab-PTX 方案使得更多晚期胃癌患者有更好的臨床OS 獲益。