兒童及青少年分化型甲狀腺癌的外科治療及復發影響因素分析

菅雁兵，王 冰，苗 欣，萬 政，肖元宏，田 文

解放軍總醫院第一醫學中心，北京 100853 1 普通外科；2 小兒外科

近年來兒童及青少年( ≤18 歲) 甲狀腺癌發病率呈上升趨勢，2010 年其發病率約0.44/100 000，并以每年增加1.0% 的速度遞增，約占兒童及青少年頭頸部惡性腫瘤的7%[1-3]。兒童及青少年甲狀腺處于成長發育期，兒童及青少年甲狀腺癌患者臨床表現、病理特征及預后與成人患者不同，對死亡風險較低的兒童患者遵循成人患者治療指南不妥，可因過度治療導致罹患二次腫瘤的風險增加[4]。2015 年美國甲狀腺學會(ATA) 發布的《兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》為兒童及青少年甲狀腺結節及分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC) 的臨床診療提供了參考[4]。兒童及青少年甲狀腺癌患者臨床表現有腫瘤體積大、淋巴結及遠處轉移發生率高、臨床分期較晚等特點，其預后受多種因素影響。本文回顧性分析46例兒童及青少年DTC 患者的臨床資料，探討兒童及青少年DTC 患者的外科治療及復發影響因素。

資料與方法

1 資料 收集解放軍總醫院第一醫學中心2015 年1 月- 2019 年12 月收治的兒童及青少年甲狀腺癌患者的臨床資料。納入標準：1) 年齡≤18 歲；2) 術后病理為分化型甲狀腺癌；3) 甲狀腺癌初治患者。符合納入標準46 例，其中男性12 例，女性34 例，男女比例1 ：2.83，年齡8 ～ 18(15.48±2.35) 歲。

2 手術方式及術后治療 46 例DTC 患者均行手術治療，其中28 例行雙側甲狀腺全切，15 例行單側腺葉切除( 左5 例，右10 例)，3 例行患側腺葉切除+ 對側近全切。46 例均行中央區淋巴結清掃術，18 例行單側方區淋巴結清掃術，3 例行雙側方區淋巴結清掃術。46 例術后均口服左甲狀腺素鈉片行促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH) 抑制治療，依據雙風險評估的TSH 抑制治療目標制訂個體化治療方案。26 例術后行放射性131I 治療。

3 術后病理 術后病理示甲狀腺乳頭狀癌44 例(95.7%)，甲狀腺濾泡性癌2 例(4.3%) ；腫瘤位于單側葉36 例(78.3%)，雙側葉9 例(19.6%)，峽部1例(2.1%) ；腫瘤最大徑為0.2 ～ 4.5(2.01±1.11) cm，其中腫瘤≤2 cm 者27 例(58.7%)，2 ～ 4 cm 者16例(34.8%)，≥4 cm 3 例(6.5%)。中央區淋巴轉移36 例(78.3%)，側方區淋巴轉移17 例(36.9%)。

4 隨訪方式 采用門診隨訪及電話隨訪，隨訪至2020 年5 月。

5 統計學分析 使用SPSS24.0 進行研究資料分析。觀測資料主要為計數資料，以例數及率描述。兩組間比較為χ2檢驗。影響因素的綜合分析為多因素非條件logistic 回歸，采用逐步后退法進行變量的選擇和剔除。統計推斷的檢驗水準為雙側α=0.05。

結 果

1 隨訪情況 46 例患者均獲得有效隨訪，隨訪周期5 ～ 59(30.9) 個月。12 例術后復發，其中9 例出現淋巴結轉移行再次手術，3 例因殘余對側腺體出現甲狀腺癌而行手術治療，2 例分別于術后16 個月和31個月發現肺轉移，其余預后良好未見復發征象。

2 單因素分析 單因素分析顯示：腺外侵犯、中央區淋巴結轉移、側方區淋巴結轉移、淋巴結清掃范圍、多灶性及術后放射性131I 治療與術后復發相關(P ＜0.05)，而患者年齡、性別及腫瘤大小與DTC 復發的相關性不顯著。見表1。

3 多因素分析 建立非條件logistic 回歸模型，以術后復發狀況為應變量，賦值1= 復發，0= 否。以前述單因素分析( 表1) 中P ＜0.10 的指標/ 因素為自變量。考慮到本研究樣本量太小，由臨床人員和統計人員會商，僅選擇多灶性、腺外侵犯及中心淋巴結轉移三個指標納入進行回歸。各變量見表1。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結果顯示多灶性、腺外侵犯是術后復發的獨立危險因素(OR 均＞1)。見表2。

討 論

DTC 在兒童及青少年中較少見，全球年發病率為0.02 ～ 0.1/100 000，在10 歲后明顯增加[5]。青春期前男女發病率基本相同，青春期女性發病率明顯增加，男女比例約為1 ∶2.5，甲狀腺癌成為青春期女性第二常見的惡性腫瘤[6]。甲狀腺乳頭狀癌占90%以上；濾泡性癌占5% ～ 10%，主要發生在年齡稍大的兒童中；髓樣癌、低分化癌及未分化癌在兒童時期極為罕見[7-8]。

兒童及青少年甲狀腺癌首選手術治療。2015年美國甲狀腺學會(ATA) 發布的《兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》( 以下簡稱指南) 中建議對兒童及青少年甲狀腺癌行甲狀腺全切除術[4]。其爭議主要集中在“超低危”患者術式的選擇。“超低危” 患者是指病理提示甲狀腺乳頭狀癌、病灶局限在一側葉、直徑小于1 cm、無包膜外侵、術前未見可疑轉移性淋巴結且排除遠處轉移的患者。對此有兩種觀點，即甲狀腺全( 或近全) 切除術和單側腺葉切除術。主張前者的學者認為兒童及青少年甲狀腺癌淋巴結轉移率及復發率高，全切或近全切后利于術后清甲治療[9]；主張后者的學者認為兒童及青少年甲狀腺癌術后生存率極高，且各醫院醫療條件參差不齊，甲狀腺全切除術并發癥發病率高達51.4%[10]。筆者認為，對于“超低危”患者可行腺葉切除術，以降低術后聲音嘶啞、低鈣血癥等并發癥的發生率。而對于濾泡癌、髓樣癌、低分化及未分化癌、乳頭狀癌中病灶位于雙葉、腫瘤外侵、術前穿刺病理證實轉移性淋巴結、有遠處轉移的患者均應行甲狀腺全切除術以降低局部復發率，更利于術后行131I 治療和甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg) 監測，及時發現復發征象。

對于是否行預防性中央區淋巴結清掃指南中尚存爭議。目前主流觀點建議行預防性清掃，主要考慮兒童及青少年甲狀腺癌中央區淋巴結轉移率高達46.51% ～ 60.00%，局部復發率高達22% ～46%[11]。本研究中中央區淋巴結轉移率為78.2%，預防性清掃有利于清除病灶和降低復發率。而少部分學者則強調盲目擴大手術范圍可致并發癥發病率高達51.4%，不建議行預防性清掃[10]。筆者認為，推薦常規行預防性中央區淋巴結清掃，但要根據患者術中情況及術者經驗決定。預防性頸側方區淋巴結清掃是不推薦的，需病理學證據支持，若細胞學診斷模棱兩可則可行洗脫液中的Tg 檢測。

指南中推薦對無法手術切除的局部攝碘病灶、有淋巴結轉移、確定或可疑的遠處攝碘病灶患者應用131I 治療。對于兒童及青少年甲狀腺癌術后131I治療目前尚無權威機構規定合理劑量，均為經驗性用藥。兒童及青少年131I 治療后需警惕罹患二次腫瘤的風險，其發生率約為0.044% ；罹患唾液腺惡性腫瘤的風險約為0.017% ；當累積計量達80 MCI時罹患肺纖維化的風險約為1%，當累積計量達300 MCI 時有造成永久性不孕不育的風險，達到800 MCI 時60% 的女性和超過90% 的男性可罹患永久性不孕不育[9]。

表1 兒童及青少年DTC 患者術后復發影響因素單因素分析(n, %)Tab. 1 Univariate logistic analysis of factors influencing recurrence of DTC in the children and adolescents (n, %)

表2 兒童及青少年DTC 患者術后復發影響因素多因素分析Tab. 2 Multivariate logistic analysis of factors influencing recurrence of DTC in the children and adolescents

TSH 抑制治療是甲狀腺癌術后目前公認的有效治療手段，同成人一樣，兒童及青少年甲狀腺癌術后根據腫瘤復發危險度分層和TSH 抑制治療不良反應風險分層，制訂個體化治療方案。最佳目標值應滿足：既能降低DTC 的復發率、轉移率和病死率，又能減少外源性亞臨床甲亢導致的不良反應以提高生活質量[12]。

在分析術后復發因素時，年齡和性別一直被認為是重要考量因素。Demidchik 等[13]對740 例年齡≤15 歲的DCT 患者隨訪分析認為，年齡和性別是遠處轉移的影響因素，患者年齡越小，細胞增殖能力越強且發生基因變異的可能性越大，同時考慮女性雌激素分泌不平衡，易出現肺轉移，而肺轉移在兒童及青少年DCT 遠處轉移中最為常見；但也有國內學者研究發現，年齡對兒童及青少年患者5 年生存率無明顯影響[14]。本研究單因素分析顯示年齡和性別不是DCT 術后復發相關影響因素。

國內外學者對腫瘤大小及腺外侵犯是否為兒童及青少年DCT 術后復發影響因素結論不一，焦贊等[15]對56 例14 歲以下兒童DCT 病例進行術后復發單因素分析顯示，腫瘤直徑＞2 cm 及腫瘤外侵是影響術后復發的影響因素。而靳士強和孟玉梅[16]認為，腫瘤大小及腺外侵犯與兒童及青少年DCT 術后復發不相關。本研究中通過單因素和多因素分析顯示腫瘤大小不是影響兒童及青少年DCT 術后復發的相關因素。本研究中26 例出現腺外侵犯，單因素及多因素分析結果均顯示腺外侵犯是影響兒童及青少年DCT 術后復發的獨立危險因素。眭慧敏等[17]通過對69 例兒童及青少年DCT 患者進行研究顯示，腫瘤多灶的DTC 患者更易出現遠處轉移。本研究結果支持此觀點，12 例DCT 復發病例中，腫瘤多灶者10 例，單因素及多因素分析均顯示多灶性是影響DCT 術后復發的獨立危險因素。

頸部淋巴結轉移在兒童患者中較為常見，兒童及青少年轉移率高達80%[11]。國內外學者研究表明頸部淋巴結轉移是影響兒童及青少年DCT 預后的重要因素[17]。本研究中淋巴結轉移率高達79%，其中中央區淋巴結轉移率為78.2%，頸側方區淋巴結轉移率為36.9%，單因素分析結果顯示頸部淋巴結轉移為兒童及青少年DCT 術后復發的影響因素，但多因素分析顯示頸部中央區及側方區淋巴結轉移不是術后復發的獨立危險因素。此結論考慮與樣本量少有關。對此手術時需規范頸部淋巴結清掃的操作及范圍，中央區預防性清掃有利于病灶的清除和降低復發率，依術前超聲及穿刺病理決定是否行治療性頸側區淋巴結清掃。

放射性131I 治療對轉移病灶有較好的治療效果，可降低DCT 復發的風險，但不推薦作為常規治療。本研究單因素研究結果顯示，放射性131I 治療是術后復發的影響因素，但多因素分析由于樣本數量限制，未進行進一步分析。樣本量不足是本文最大的局限性。

綜上，兒童及青少年甲狀腺癌的發病率逐年升高，具有惡性程度高、復發率高、生存期長的特點。其精確診斷、個體化治療及規范化隨訪具有重要意義。本研究單因素分析顯示腺外侵犯、中央區淋巴結轉移、側方區淋巴結轉移、淋巴結清掃范圍、多灶性及術后放射性131I 治療與術后復發相關(P ＜0.05)，logistic 回歸結果顯示，多灶性、腺外侵犯是術后復發的獨立危險因素。選擇合理手術方式，術后行個體化TSH 抑制治療，必要時行放射性131I 治療，遵循規范化隨訪，努力降低復發率，提高生存率，改善預后，以達到滿意的治療效果。