局部進展期中低位直腸癌患者術(shù)前同期加量調(diào)強放療聯(lián)合化療的療效觀察

曾銘玥，馮林春，賈寶慶，楊詠強，劉其騰，陳 靜，王運來

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 放射治療科，北京 100853 ；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 普通外二科，北京 100853 ；3 蘇州大學附屬第二醫(yī)院 放射治療科，江蘇蘇州 215004 ；4 首都醫(yī)科大學附屬潞河醫(yī)院放射治療科，北京 101149

局部進展期直腸癌標準治療模式為術(shù)前同步放化療或短程術(shù)前放療+ 全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)+ 輔助化療。 該治療模式改善了直腸癌的局部控制率，5年局部復發(fā)率降至5% ～ 10%，然而未能顯著提高總生存(overall survival，OS) 和 無 病 生 存 (disease-free survival，DFS)。目前常規(guī)長程同步放化療在臨床應用的放療劑量分割模式：直腸腫瘤原發(fā)病灶及高危復發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū)45.0 ～ 50.4 Gy，分25 ～ 28次 (1.8 ～ 2.0 Gy/ 次，5 次 / 周 )。近年來國內(nèi)外多項研究表明，提高腫瘤局部照射劑量，可獲得更高的病理完全緩解(pathological complete response，pCR) 率，達到pCR 患者與未達pCR 患者相比提高了總生存率、無病生存率，且局部復發(fā)率明顯降低[1-6]。調(diào) 強 放 療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT) 技術(shù)可提高靶區(qū)的適形性，在減輕不良反應的同時可實現(xiàn)腫瘤局部同期加量照射(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIB-IMRT)。相關(guān)研究顯示SIB-IMRT 技術(shù)在直腸癌術(shù)前同步放化療的不良反應完全可耐受[7-9]。本團隊前期開展的直腸癌術(shù)前同期加量與不加量靜態(tài)調(diào)強放療的研究結(jié)果表明，直腸癌術(shù)前SIBIMRT 56.25 Gy 和IMRT 50 Gy 計劃的靶區(qū)處方劑量和危及器官劑量限制要求均可滿足，兩者的計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV) 適形指數(shù)、小腸及骨盆受量情況均無統(tǒng)計學差異，SIB-IMRT 56.25 Gy計劃的膀胱V40 和股骨頭V30、V40 較IMRT 50 Gy計劃略高，但可以滿足臨床要求[10]。本研究對局部進展期中低位可手術(shù)切除直腸癌患者應用SIBIMRT 技術(shù)放療聯(lián)合希羅達同步化療，放化療結(jié)束后6 ～ 10 周患者接受全直腸系膜切除術(shù)。通過臨床觀察及隨訪，探討直腸癌新輔助放化療后的pCR 率、保肛率、OS、不良反應及安全性等。

對象和方法

1 研究對象 選取 2012 年 2 月 - 2013 年 5 月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心確診為局部進展期中低位可手術(shù)切除直腸癌患者。納入標準：1) 年齡18 ～75 歲；2) 腫瘤下緣距離肛緣＜10 cm ；3) 盆腔MRI檢查經(jīng)臨床分期為T3-4/N+M0 ；4) 活檢病理確診為直腸腺癌；5) 無嚴重合并癥；6)KPS 評分≥70，預計生存期＞6 個月；7) 無既往腹、盆腔放療史及化療史。所有患者均簽署臨床試驗知情同意書。至2013 年5 月共納入19 例符合入組標準患者，年齡34 ～ 70 歲，中位年齡為57 歲，其中女性3 例，男性16 例。腫瘤下緣距肛緣3 ～ 8 cm，中位距離4.42 cm。病理診斷為中分化腺癌11 例，未分類6例，中- 低分化腺癌、高分化腺癌各1 例。T2 期1 例，T3 期 16 例，T4 期 2 例。N0 期 8 例，N1 期7 例，N2 期 4 例。見表 1。

2 同步放化療方案 放療方案：1) 做膜定位：定位前1 h 要求患者排空膀胱，喝1 000 ml 水充分充盈膀胱，定位時采用仰臥位，熱塑體模固定，行增強CT 掃描，掃描層厚為5 mm，CT 定位機為荷蘭Philips Brilliance。2) 靶區(qū)勾畫：參照ICRU 50號和62 號報告[11-12]。大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV) 定義為影像學上可見的直腸原發(fā)病灶及盆腔陽性淋巴結(jié)，計劃大體腫瘤靶區(qū)(planning gross tumor volume，pGTV) 定義為GTV 前后、左右均勻外擴5 mm，頭腳方向外擴5 ～ 10 mm。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV) 定義為原發(fā)腫瘤高危復發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū)。PTV 定義為CTV 前后、左右方向均勻外擴5 mm，頭腳方向外擴10 mm。3) 危及器官勾畫：包括膀胱、小腸、骨盆、股骨頭。4) 治療計劃設計：應用Pinancle8.0m 計劃系統(tǒng)，逆向設計SIB-IMRT 計劃，5 野共面照射。5) 處方劑量(95% 靶區(qū)達到的劑量) ：PTV 給予50 Gy(2.0 Gy/次 )，pGTV 給予 56.25 Gy(2.25 Gy/ 次 )，共 25 次。整個放療過程為5 周，5 d/ 周，1 次/d。6) 限制危及器官劑量：小腸V30 ＜40%，膀胱V40 ＜45%，骨盆V40 ＜50%，股骨頭V40 ≤5%。同步化療方案：放療日口服希羅達825 mg/(m2·次)，2 次/d，5 d/ 周，共5 周同步化療。

3 手術(shù)方案 新輔助放化療結(jié)束后6 ～ 10 周行TME 根治術(shù)，術(shù)前復查盆腔MRI，根據(jù)MRI 檢查結(jié)果結(jié)合查體情況選擇手術(shù)方式，術(shù)式包括腹會陰聯(lián)合直腸癌根根治術(shù)、低位直腸癌前切除術(shù)。

4 術(shù)后化療 根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果決定是否化療及化療方案，19 例中5 例完成術(shù)后6 周期化療，3例完成4 周期化療，2 例完成2 周期化療，2 例完成1 周期化療后拒絕后續(xù)化療。

5 不良反應評估 所有患者同步放化療期間每周行血常規(guī)、血生化( 包括電解質(zhì)及肝、腎功能) 檢驗，門診就診時進行急性放射反應評分(RTOG)。同步放化療期間發(fā)生2 ～ 3 級非血液學不良反應或≥3 級血液學不良反應時希羅達用量減半。4 級非血液學不良反應停用希羅達。如為4 級腹瀉，則同時暫停放療，待腹瀉恢復2 ～ 3 級后恢復放療。

6 圍術(shù)期并發(fā)癥觀察 觀察有無吻合口瘺、切口延遲愈合、腸梗阻絞痛、術(shù)后出血、膿腫等并發(fā)癥。7 隨訪及研究終點 首次放療時間為開始隨訪時間，末次隨訪時間為2020 年6 月30 日。患者失訪、拒絕訪問、中途退出、其他原因死亡定義為刪失。術(shù)后隨訪方法包括門診、住院及電話隨訪，評估方案按照2012 版NCCN 指南建議進行：術(shù)后2 年內(nèi)每3 ～ 6 月進行1 次病史詢問、體格檢查、CEA檢測，第 3 ～ 5 年每 6 個月隨訪 1 次，5 年以后每年隨訪1 次。手術(shù)切除后1 年左右進行結(jié)腸鏡檢查。3 年后腸鏡檢查，后每5 年檢查1 次。行低位前切除術(shù)患者每6 個月行1 次直腸鏡檢查，連續(xù)5 年，檢查吻合口是否復發(fā)。術(shù)后至少每年行胸/ 腹/ 盆腔CT/MRI 檢查。主要研究終點為pCR，保肛率及 3 年、5 年、7 年的 OS、 局部復發(fā)率(local recurrence rate，LRR)、 遠處轉(zhuǎn)移率 (distant metastasis rate，DMR)、DFS。次要終點為降期率、不良反應及圍術(shù)期并發(fā)癥。急性及后期放射評分按RTOG 標準進行，腫瘤消退分級按Mandard 標準進行，手足綜合征分級按NCI 分級進行。

8 統(tǒng)計學處理 應用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料不符合正態(tài)分布以中位數(shù)( 范圍)表示。計數(shù)資料以例數(shù)表示，年齡以Md(IQR) 表示，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。

結(jié) 果

1 同步放化療完成情況 19 例患者均按計劃順利完成同步放化療，中位放療時間35(31 ～ 42) d，未發(fā)生因嚴重不良反應導致放化療中斷或劑量調(diào)整的情況。

表1 19 例局部進展期直腸癌患者基本特征(n)Tab. 1 Baseline characteristics of the 19 locally advanced rectal cancer patients (n)

2 急性及晚期不良反應 同步放化療期間發(fā)生的1 ～ 2 級急性不良反應包括：血液學不良反應，白細胞或血小板下降1 級6 例(31.6%)，白細胞或血小板下降2 級5 例(26.3%) ；下消化道反應，1 級19 例 (100%) ；泌尿系反應，1 級 8 例 (42.1%) ；手足綜合征，1 級 2 例 (10.5%) ；放射性皮炎，1 級19 例 (100%)。無 3 ～ 4 級不良反應發(fā)生。14 例存活患者中下消化道1 級不良反應3 例，2 級不良反應4 例；泌尿系2 級不良反應伴術(shù)后勃起功能障礙1 例。未見晚期放射性皮炎，未見3 ～ 4 級嚴重不良反應發(fā)生。見表2。

表2 同步放化療早、晚期不良反應及圍術(shù)期并發(fā)癥情況 (n)Tab. 2 Short-term and long-term adverse reactions and postoperative complications of chemoradiotherapy (n)

3 圍術(shù)期并發(fā)癥 19 例同步放化療結(jié)束至手術(shù)的等待時間為45 ～ 77 d，中位時間為57 d。所有患者均順利完成TME 根治術(shù)，14 例行直腸癌低位前切除術(shù)，其中行橫結(jié)腸、橫結(jié)腸雙腔、回腸預防性造瘺術(shù)各1 例；5 例行腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)，其中1 例行結(jié)腸造瘺術(shù)。無圍術(shù)期死亡病例。19例均R0 切除，14 例保肛，其中低位直腸癌6 例保肛。3 例發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥，分別為粘連性腸梗阻、結(jié)扎線脫落、直腸陰道瘺各1 例，手術(shù)干預/ 保守治療后評估生活質(zhì)量不受影響。見表1、表2。

4 術(shù)后病理反應 19 例術(shù)后均行病理反應評估：pCR 率21.1%(4/19)，其中低位直腸癌患者pCR 率18.2%(2/11) ；TN 總 降 期 率 66.7%(20/30)， 其中 T降期率 66.7%(12/19)，N 降期率 72.7%(8/11) ；按Madard 標準進行術(shù)后病理TRG 分級：TRG 1 級4例，TRG 2 級 7 例，TRG 4 級 8 例。見表 3。

5 生存情況 19 例患者中位隨訪時間為89(28 ～100) 個月，14 例隨訪至少7 年。隨訪期間4 例死亡：1 例術(shù)后28 個月因腦出血死亡；其余3 例與直腸癌相關(guān)，均發(fā)生局部復發(fā)，發(fā)生時間分別為31 個月、58 個月、68 個月；其中2 例合并遠處轉(zhuǎn)移，發(fā)生時間分別為43 個月、75 個月，1 例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時間早于局部復發(fā)；死亡的3 例患者中有2 例發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥。1 例隨訪46 個月后失聯(lián)。截 至 2020 年 6 月 30 日，3 年 OS、LRR、DMR、DFS 分 別 為 94.4%(17/18)、5.1%(1/18)、0、94.4%(17/18) ；5 年 OS、LRR、DMR、DFS 分別為 88.2%(15/17)、10.5%(2/17)、5.3%(1/17)、88.2%(15/17) ；7 年 OS、LRR、DMR、DFS 分別為 82.3%(14/17)、15.8%(3/17)、10.5%(2/17)、82.3%(14/17)。 見 表 4及圖1、圖2。

表3 術(shù)后病理反應 (n)Tab.3 Postoperative pathological reaction (n)

圖 1 19例患者OS和DFS曲線圖Fig. 1 Overall survival and disease-free survival among the 19 patients

表4 19 例局部進展期直腸癌患者長期生存情況 (%，n/N)Tab. 4 Long-term survival of 19 patients with locally advanced rectal cancer (%, n/N)

圖 2 19例患者LRR和DMR曲線圖Fig. 2 Cumulative incidence of local recurrence (LR) and distant recurrence (DR) among the 19 patients

討 論

德國CAO/ARO-94 臨床隨機對照研究是比較Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術(shù)前同步化放療和術(shù)后同步化放療的里程碑式研究。該研究結(jié)果顯示術(shù)前同步放化療組與術(shù)后同步放化療組的保肛率為39%、19%(P=0.004)，早期3 級或4 級不良反應發(fā)生率為27%、40%(P=0.001) ；長期不良反應發(fā)生率為14%、24%(P=0.32)[7]。2012 年該研究的 11 年隨訪結(jié)果顯示術(shù)前同步放化療顯著提高了保肛率，降低局部復發(fā)率及早晚期不良反應發(fā)生率，且未增加吻合口瘺、術(shù)后出血、腸梗阻的發(fā)生率，但未改善長期生存[8]。

為了進一步提高療效、降低不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率，近年來國內(nèi)外廣泛開展了直腸癌新輔助治療模式的研究。多項研究表明照射劑量是腫瘤退縮程度的重要影響因素，增加放療劑量可得到更好的腫瘤消退，甚至獲得更長的生存期。同步放化療期間如應用常規(guī)放療技術(shù)提高局部放療劑量，易損傷小腸、膀胱、股骨頭等，應用SIBIMRT 技術(shù)在直腸癌術(shù)前同步放化療的Ⅱ期研究結(jié)果顯示放療反應可接受，近期療效pCR 率明顯提高[9-10,13-14]。But-Hadzic 等[15]的Ⅱ期臨床研究共納入51 例Ⅱ～Ⅲ期可手術(shù)切除直腸腺癌患者，盆腔給予41.8 Gy，腫瘤局部加量至46.2 ～ 48.4 Gy，共22 次，同步卡培他濱825 mg/m2/12 h 每日化療，低位直腸癌保肛率為62%，pCR 率25.5%，不良反應可耐受，2 年 LRR、DFS 和 OS 分別為 0、90%和92.2%。Lupattelli 等[16]發(fā)表了一項多中心回顧性研究，對76 例局部進展期直腸癌患者給予盆腔45 Gy，局部腫瘤加量至52.5 ～ 57.5 Gy，共25 次，近期結(jié)果顯示 pCR 率為 27.8%，3 ～ 4 級不良反應發(fā)生率為10.5%，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為18.1%。Tey 等[17]進行了一項納入23 例患者的Ⅱ期試驗，局部腫瘤加量至55 Gy，共25 次，同步卡培他濱標準化療，pCR 率達35%，2 年總生存率和DFS分別為90% 和90%。

本研究團隊2012 年開展局部進展期直腸癌術(shù)前同期加量調(diào)強放療臨床研究，入組13 例患者采用SIB-IMRT 技術(shù)給予PTV( 盆腔高危復發(fā)區(qū)域及相應淋巴引流區(qū))50 Gy，pGTV( 直腸病灶及盆腔陽性淋巴結(jié))56.25 Gy，共25 次，同時口服卡培他濱(825 mg/m2，2 次 /d，5 d/ 周 ×5 周 ) 同步化療。同步放化療結(jié)束后4 ～ 8 周行TME 根治術(shù)。初步結(jié)果顯示安全可行，放化療期間不良反應全部為1 ～2 級，提高了T/N 降期率、pCR 率及保肛率[18]。

在此研究基礎(chǔ)上于2015 - 2016 年入組低位局部晚期直腸癌患者26 例，應用SIB-IMRT 技術(shù)，進一步提高腫瘤局部劑量至58.75 Gy/25 次(2.35 Gy/ 次)，同步放化療結(jié)束后1 周予卡培他濱(1 250 mg/m2，2 次/d，連續(xù)14 d) 鞏固化療1 周期，放化療結(jié)束后6 ～ 8 周行直腸癌TME 根治術(shù)。術(shù)后pCR 率達32%，保肛率為60%，TN 總降期率為92%，R0 切除率為100%。放化療期間24 例患者出現(xiàn)l、2 級不良反應，2 例出現(xiàn)3 級放射性皮炎，未見≥4 級急性不良反應。術(shù)后輸尿管損傷1 例，腸梗阻1 例[19]。

本研究團隊在上述13 例患者的臨床研究基礎(chǔ)上繼續(xù)收集入組病例，根據(jù)納入和排除標準，最終入組19 例。從入組開始對19 例患者進行長期隨訪，觀察療效及不良反應。19 例患者均順利完成放化療及手術(shù)治療，結(jié)果顯示應用SIB-IMRT 技術(shù)實現(xiàn)腫瘤局部放療劑量加量，并未增加急性期及晚期不良反應，早、晚期不良反應均為1 ～ 2 級，未發(fā)生3 ～ 4 級不良反應，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率15.8%(3/19)，與已發(fā)表的其他使用SIB-IMRT 進行同步放化療的研究一致[1,3,20-24]。對比本團隊所開展的同步加量放療研究結(jié)果，提高腫瘤局部放療劑量，可進一步提高腫瘤降期率及pCR 率，同時急性不良反應可接受，我們的結(jié)果證實了該治療模式的良好耐受性及順從性。

本研究治療病理反應有關(guān)的數(shù)據(jù)令人鼓舞，T降期率和N 降期率分別為66.7%(12/19) 和72.7%(8/11)，pCR 率為21.1%(4/19)，其中低位直腸癌患者pCR 率為18.2%(2/11)，保肛率73.7%(14/19)，其中低位直腸癌保肛率達54.5%，R0 切除率100%。本研究與其他SIB-IMRT 研究( 劑量范圍47.5 ～57.5 Gy) 報告的 pCR 率 13% ～ 31% 相似[1,3,21-24]。早期及近期相關(guān)研究表明同步化療中加入奧沙利鉑可提高pCR 率，但同時出現(xiàn)更多的3 ～ 4 級腹瀉及傷口延遲，從而提示IMRT-SIB 與多藥化療的可行性受到潛在限制[4,24-27]。M.D.ANDERSON 癌癥中心一項研究結(jié)果表明距肛緣距離＜6 cm 直腸癌患者，術(shù)前新輔助放化療后保肛手術(shù)率約40%，該研究共入組117 例，照射劑量為45 Gy/25 次，5-FU[300 mg/(m2·d)] 同步化療，其中69 例低位直腸癌患者中29 例患者(42%) 行保肛切除術(shù)[28]，可見對于低位Ⅱ、Ⅲ期直腸癌，可通過同步提高腫瘤照射劑量，使腫瘤退縮，可提高手術(shù)保肛率，獲得臨床腫瘤完全緩解且保肛意愿強的患者可選擇等待與觀察的策略。

CAO/ARO-94 研 究 的 5 年 OS、LRR、DMR、DFS 分別為76%、6%、36%、68%，10 年OS、LRR、DMR、DFS 分別為59.6%、7.1%、29.8%、68.18%[1]。本研究 3 年 OS、LRR、DMR、DFS 分別為 94.4%(17/18)、5.3%(1/19)、0、94.4%(17/18) ；5 年 OS、LRR、DMR、DFS 分 別 為 88.2%(15/17)、10.5%(2/19)、5.3%(1/19)、88.2%(15/17) ；7 年 OS、LRR、DMR、DFS 分 別 為 82.3%(14/17)、15.8%(3/19)、10.5%(2/19)、82.3%(14/17)。本研究長期生存結(jié)果與術(shù)前未同步加量調(diào)強放療相關(guān)研究相仿，但本研究的局限性主要為樣本量少，未設置對照組，因此不可避免會出現(xiàn)選擇性偏倚。

綜上所述，局部進展期中低位可手術(shù)切除直腸癌患者行術(shù)前SIB-IMRT 聯(lián)合希羅達化療，不良反應發(fā)生率低，安全可行，取得了較滿意的保肛率、pCR 率、T/N 降期率及 3 年、5 年、7 年 OS、LRR、DMR、DFS。