輕度子癇前期孕婦維生素A水平與不良妊娠結局的關系*

岳曉玲，韓璐，張謙

[大連醫科大學附屬大連市婦產醫院（大連市婦幼保健院），遼寧 大連 116033]

子癇前期是由多種因素誘發的一種血管性疾病，其主要表現為妊娠20 周以后出現高血壓和蛋白尿，嚴重時可出現子癇、肝腎功能和凝血障礙等癥狀，引起胎盤早剝、多器官功能衰竭、視網膜剝離、早產、胎兒宮內窘迫甚至死胎等不良妊娠結局，嚴重威脅母嬰健康[1-2]，因此該病的防治任務非常艱巨。目前對于子癇前期的發病機制尚未明確，有研究認為，氧化應激反應在子癇前期的發生、發展過程中起著重要作用。體內氧化應激損傷及產生的高水平的氧自由基，可促進子癇前期孕婦胎盤血管過氧化損傷或者激活局部細胞炎癥因子，導致胎盤血管重塑障礙及血流動力學的紊亂，進而加劇子癇前期病情的進展[3-5]。

維生素A 是一種抗氧化劑，能夠保護細胞免受氧化損傷，如果維生素A 缺乏可導致體內多組織氧應激的發生。有研究表明，維生素A 可直接清除體內氧化自由基，抑制細胞炎癥反應，進而保護胎盤血管內皮細胞，減輕子癇前期的病情[6-7]。目前國內關于維生素A 與子癇前期的研究，主要著眼于維生素A 在子癇前期患者中的異常表達層面，尚缺乏關于維生素A 與子癇前期嚴重程度間的關系研究。對于維生素A 干預后的臨床效果研究，因為倫理等原因也受到諸多限制[8-9]。本研究旨在探討子癇前期孕婦妊娠中、晚期維生素A水平與不良妊娠結局的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

輕度子癇前期的診斷標準參照謝幸主編《婦產科學》（第9 版）[10]。血清維生素A 水平判斷標準采用WHO 的規定[11]：維生素A ≥0.3 mg/L 為充足，＜0.3 mg/L為不足。

1.2 一般資料

選擇2017年1月—2018年9月于大連市婦幼保健院產科產檢并分娩的孕婦797 例。其中，輕度子癇前期組597 例，正常孕婦200 例為對照組。回顧性分析并比較入組孕婦妊娠期（孕20 ～36 周）維生素A水平，根據維生素A 水平把輕度子癇前期組分為維生素A 充足組和維生素A 不足組。研究經本院醫學倫理委員會批準，參加研究的孕婦及家屬簽署知情同意書。

1.3 納入和排除標準

納入標準：經確診為輕度子癇前期孕婦，初產、單胎妊娠，孕20 ～36 周檢測過維生素A 水平，無基礎疾病史，無煙酒、吸毒等不良嗜好，妊娠期未接觸有毒有害物質。排除標準：雙胎孕婦、重度子癇前期、慢性高血壓、心臟病、糖尿病、甲狀腺疾病、肝腎疾病、急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病，孕早期嚴重嘔吐者。

1.4 實驗方法

記錄輕度子癇前期組與對照組孕婦妊娠20～36周的維生素A 水平，子癇前期組妊娠期并發癥發生情況（包括胎膜早破、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆早產、產后出血、羊水過少），新生兒圍生期情況（包括出生低體重兒、胎兒窘迫、新生兒窒息）。

空腹采集外周靜脈血2 ml，4 000 r/min 離心10 min 分離血清，取上清液，0 ～4℃避光貯存。血清維生素A 采用反向高效液相色譜法（RP-HPLC）測定，儀器為LC-20 高效液相色譜儀（日本島津制作所）。檢測試劑及標準品均購自美國Sigma-Aldrich 公司。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

輕度子癇前期組和對照組平均年齡、孕前體重指數（pBMI）、妊娠期檢測維生素A 平均孕周比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 維生素A 水平比較

輕度子癇前期組妊娠期維生素A 水平為（0.39±0.08）mg/L，對照組為（0.42±0.07）mg/L，兩組比較，差異有統計學意義（t=2.313，P=0.021），輕度子癇前期組低于對照組。

2.3 輕度子癇前期組妊娠不良結局發生情況

輕度子癇前期組中維生素A 充足組與維生素A不足組的胎膜早破、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆早產、產后出血發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組羊水過少發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 輕度子癇前期組圍生兒情況

輕度子癇前期組中維生素A 充足組與維生素A不足組出生低體重兒、胎兒窘迫、新生兒窒息發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 輕度子癇前期組與對照組孕婦一般資料比較（±s）

表1 輕度子癇前期組與對照組孕婦一般資料比較（±s）

妊娠期期檢測維生素A 平均孕周輕度子癇前期組組別 n年齡/歲 pBMI/（kg/m2）597 28.74±3.02 24.02±4.12 28.00±1.73對照組 200 29.18±3.14 23.64±3.59 27.80±1.69 t 值 1.315 0.742 1.053 P 值 0.189 0.459 0.293

表2 不同維生素A 水平子癇前期孕婦妊娠期并發癥發生率比較 例（%）

表3 不同維生素A 水平子癇前期孕婦新生兒圍生期結局比較 例（%）

3 討論

子癇前期是妊娠期特有的一種多系統疾病，即妊娠狀態與血壓升高同時存在，可累及到腦、心、肝、腎、血液等多個組織器官的一組特殊圍產期疾病。到目前為止，醫學界對該病癥的發病機制尚無統一定論。前期有醫學界的學者提出子癇前期發病機制的“兩階段”學說，并且得到臨床上的廣泛認同。在該理論中，第一階段的氧化應激反應是不容忽視的因素[12]。子癇前期發生時，胎盤床血管痙攣，局部缺血，血管發生阻塞及內皮粥樣硬化改變，局部免疫細胞活性增強，使自由基產生增多，自由基及脂質過氧化物干擾血管內皮細胞功能，使血管松弛物質產生減少，血小板源性生長因子增加，血管收縮，血小板凝聚狀態也發生改變，而出現一系列子癇前期的表現[10]。

維生素A 水平與機體抗氧化能力之間有密切聯系，維生素A 的缺乏是體內多組織氧化應激發生的一大誘因[13]。有研究報道子癇前期患者外周血中維生素A 水平低于正常妊娠女性[14]。本研究也得出同樣結論：子癇前期孕婦妊娠期維生素A 水平均低于正常孕婦。這可能的機制是：維生素A 在機體環境不同氧分壓的條件下，會表現出促氧化和抗氧化的雙向作用，哺乳動物體內通常處于低氧分壓狀態，因此機體內的維生素A 會發揮抗氧化作用。維生素A 的抗氧化作用是通過其化學結構中的共軛雙烯鍵來實現的，該鍵能夠與過氧化自由基結合，從而減少體內游離的活性氧自由基而起到抗氧化作用。因此，維生素A 缺乏可使機體內氧自由基的含量升高，并且氧自由基的含量會隨著維生素A 缺乏程度的加重愈加地升高。理論上推測在子癇前期患者胎盤內，因血流低灌注造成缺氧而導致的大量氧自由基蓄積的狀態下，維生素A 與其結合而被消耗，所以機體內維生素A 水平應該處于較低的狀態。這與本研究觀察到的結果相符。

妊娠期維生素A 缺乏與胎兒生長受限、低出生體重及早產有關，加之子癇前期的孕婦胎盤血流失常，導致胎兒對營養物質的攝取受到影響。文獻報道維生素A 水平不足的子癇前期孕婦胎兒生長受限發生率更高[2，15]，這與本研究結果相符。但妊娠哪個階段維生素A 缺乏對胎兒生長受限的影響更大，尚需進一步研究。

對低體重兒的發生，劉登禮等[16]調查132 例入院新生兒，結果顯示新生兒出生時血清維生素A 水平與出生體重呈正相關。維生素A 對骨細胞的刺激生長作用已得到公認[17]。本研究子癇前期孕婦妊娠中、晚期維生素A 水平不足，其出生低體重兒發生率較維生素A 水平正常孕婦發生率高。

早產最主要原因是感染和炎癥，而維生素A 是一個免疫調節劑[18-19]，可以促進細胞免疫、增加自然殺傷細胞的數量及細胞溶解活性[20]。抗菌肽通過Toll 樣受體途徑上調維生素A 受體產生，具有很重要的脂多糖中和作用，可以抵抗病原微生物。維生素A 缺乏則導致感染率的升高、刺激子宮收縮，導致早產。

維生素A 是合成凝血酶原（凝血因子Ⅱ）的重要物質，能調節凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝內的合成。夏兆飛等[21]通過動物實驗發現維生素A 的缺乏可明顯延長凝血酶原時間，原因可能就是凝血因子活性下降。本研究中子癇前期孕婦在妊娠期維生素A 水平不足，其產后出血發生率增加。關于維生素A 對產婦凝血功能的影響是否具有實際意義，還需要更多研究。

綜上所述，維生素A 的缺乏與子癇前期的發生、發展及多種母嬰不良結局有關，但目前該類研究存在著樣本量不足、缺乏足夠的多中心的隨機、雙盲、對照實驗結果支持，若盲目補充可能涉及致畸性等倫理問題，所以仍需大量的動物實驗和進一步的臨床研究，以提高子癇前期孕婦母嬰結局的安全性。