單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值與2型糖尿病腎臟疾病的相關性分析

王永超，劉新宇

（1.錦州醫科大學 研究生學院，遼寧 錦州 121001；2.錦州醫科大學附屬第一醫院內分泌科，遼寧 錦州 121001）

糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一[1]，同時也是最難治療的并發癥之一，目前的治療可以延緩DKD 的進展，但不能阻止其進展到終末期腎病[2-3]。研究發現日本約11.8 萬例患者因DKD 進行腎臟替代治療，每年約新增1.5 萬例患者因DKD 開始腎臟透析治療[4]。DKD 已經成為發生終末期腎病的主要原因[5]。該病起病隱匿，尿微量白蛋白被公認是其早期標志物，但有相當多的患者發生腎臟損害時其尿蛋白為陰性[6]。許多因素涉及到DKD 的發生機制，包括血流動力學的改變、氧化應激、纖維化發生、腎素血管緊張素激活及炎癥反應[7]。其中炎癥反應及細胞因子介導的血管內皮損傷是DKD 發生、發展的一個關鍵途徑[8]。單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇（monocyte to highdensity lipoprotein cholesterol ratio, MHR）是一種新興的炎癥標志物[9]，可作為診斷DKD 的生物標志物[10]。國內關于MHR 與DKD 關系研究較少，本研究擬對MHR 與DKD 的相關性進行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年10月—2019年11月錦州醫科大學附屬第一醫院確診為2 型糖尿病患者216 例。納入標準：2 型糖尿病診斷符合WHO 診斷標準，根據尿白蛋白/尿肌酐比值（uACR）對DKD 進行分期[1，10]，uACR 30 ～300 mg/g 為微量白蛋白尿期，uACR＞300 mg/g 為大量白蛋白尿期。排除標準：年齡＞80 歲；1 型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；心血管疾病；血液系統疾病（包括貧血）；其他原因導致的腎臟疾病；炎癥性疾病；惡性腫瘤；近3 個月內感染；有輸血史；血壓不穩定患者；孕期或哺乳期患者。

216 例患者分為單純糖尿病組（SDM 組）70 例，DKD 組146 例。DKD 組按國際公認的DKD 分期標準（Mogensen 分期）分為兩組：微量白蛋白尿期為早期糖尿病腎臟疾病組（EDKD 組）71 例，大量白蛋白尿期為臨床糖尿病腎臟疾病組（CDKD 組）75 例。

1.2 研究方法

記錄所有患者性別構成比、年齡、收縮壓、舒張壓、體重指數。均空腹采集靜脈血，進行血脂、尿酸、血肌酐、全血細胞計數等檢測。全自動血細胞分析儀購自美國貝克曼庫爾特公司，全自動生化分析儀購自日本日立公司。患者入院后留取次日晨尿的清潔中段尿檢測uACR，采用免疫比濁法和貝-本二式實驗法，試劑盒購自上海西門子診斷產品有限公司，檢測設備購自上海西門子DCA Vantage 公司。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 25.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（x±s）或中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，比較用方差分析或H檢驗，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗；相關性分析用Pearson 法；繪制ROC 曲線；影響因素的分析采用Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者臨床資料比較

3 組患者性別構成比、年齡、收縮壓、舒張壓、體重指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 3 組患者實驗室檢查結果

3 組患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組患者其余指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05），EDKD 組和CDKD 組患者的白細胞、單核細胞、甘油三酯、血尿酸、血肌酐、MHR、CRP 較SDM 組高；CDKD 組和EDKD 組患者高密度脂蛋白膽固醇水平較SDM 組低。見表2。

2.3 各指標與uACR 的相關性

uACR 與MHR、白細胞、單核細胞、血小板、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、糖化血紅蛋白、空腹血糖呈正相關（P＜0.05）；與高密度脂蛋白膽固醇及血紅蛋白呈負相關（P＜0.05）。見表3。

2.4 DKD 的影響因素

2.4.1 DKD 的單因素Logistic 回歸分析為初步篩選DKD 的影響因素，以各指標為自變量，是否患有DKD為因變量（否=0，是=1），進行二元Logistic 回歸模型分析。結果，體重指數[=1.192（95% CI：1.080，1.315），P=0.001]、收縮壓[=1.083（95% CI：1.048，1.118），P=0.000]、空腹血糖[=1.092（95% CI：1.010，1.180），P=0.026]、糖化血紅蛋白[=1.489（95% CI：1.237，1.793），P=0.000]、血尿酸[=1.005（95% CI：1.001，1.009），P=0.007]、血肌酐[=1.044（95% CI：1.021，1.067），P=0.000]、MHR[=1.679（95% CI：1.387，2.033），P=0.000]是DKD 的影響因素。見表4。

表1 3 組患者臨床資料的比較

表2 3 組實驗室檢查結果比較

2.4.2 DKD 的多因素Logistic 回歸分析為調整混雜因素的影響，將表4中差異有統計學意義的指標為自變量，是否患有DKD 為因變量（否=0，是=1），進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示體重指數[=1.160（95% CI：1.029，1.307），P=0.015]、收縮壓[=1.068（95% CI：1.028，1.110），P=0.001]、血肌酐[=1.034（95% CI：1.007，1.061），P=0.012]、MHR[=1.545（95% CI：1.248，1.913），P=0.000]是DKD 的獨立危險因素。見表5。

表3 各指標與UACR 的相關性

表4 DKD 的單因素logistic 回歸分析參數

表5 DKD 的多因素Logistic 回歸分析參數

2.5 MHR 對DKD 患者預測價值

繪制ROC 曲線分析MHR 對DKD 的預測價值，結果顯示，對DKD 患者，MHR 最佳截斷值為6.2，MHR 的曲線下面積為0.773（95% CI：0.711，0.834），預測的敏感性為71.9%（95% CI：0.646，0.791）、特異性為72.9%（95% CI：0.657，0.801）。見圖1。

圖1 MHR 預測DKD 的ROC 曲線

3 討論

微量白蛋白尿期的腎臟病理改變多為可逆的，如能盡早發現并干預，可阻止其向不可逆的終末期腎臟病發展[11]。DKD 主要特點為白蛋白尿、腎小球濾過率下降和心血管疾病風險增多[12-13]，但其機制不是十分清楚。

本研究結果顯示，CDKD 組及EDKD 組單核細胞高于SDM 組，與GALKINA 等[14]研究一致。在DKD患者的腎組織中出現巨噬細胞的積聚[15]，巨噬細胞和巨噬細胞衍生物在DKD 中共同發揮作用[16]，進一步加重血管內皮功能損傷，內皮功能的損害進一步加速DKD 的進展。而巨噬細胞源自單核細胞，進一步說明單核細胞參與DKD 進展。

本研究結果顯示，CDKD 組及EDKD 組的高密度脂蛋白膽固醇低于SDM 組，與MORTON[17]研究相一致。糖尿病患者體內高密度脂蛋白膽固醇水平較低時會出現新的微血管病變，并進一步加重已發生的微血管病變，是DKD 發展的危險因素[17]。高密度脂蛋白膽固醇通過阻止巨噬細胞的遷移及低密度脂蛋白的氧化起到抗炎和抗氧化作用[18]，另外，高密度脂蛋白膽固醇也能抑制單核細胞的活化及單核細胞祖細胞增殖分化[19]。可直接保護內皮細胞，并有助于內皮細胞的修復[20]。

本研究發現CDKD 組及EDKD 組MHR 值均大于SDM組，且由SDM組到EDKD組和CDKD組逐漸升高。與ONALAN[10]研究發現MHR 可作為DKD 的生物標志物結果一致。單核細胞作為炎癥因子參與DKD 的發病機制[14]。高密度脂蛋白膽固醇具有抗炎抗氧化作用[18]，低水平高密度脂蛋白膽固醇是DKD 的危險因素[17]，因此推測MHR 與DKD 的發展有一定關系。單核細胞來源于骨髓里的髓樣組細胞，和分化的巨噬細胞共同參加細胞因子的釋放及組織重構的過程，并參與血管炎癥和DKD 的發病機制，引起腎上皮細胞損傷[21]。單核細胞作為炎癥細胞，被吸引到腎小球中，在沒有高密度脂蛋白膽固醇的抑制作用的情況下，單核細胞可通過攝入脂質進入巨噬細胞并轉化為泡沫細胞[22]，最后積累的泡沫細胞促進腎小球硬化和腎功能減退[23]。高密度脂蛋白膽固醇通過阻止巨噬細胞的遷移及低密度脂蛋白的氧化起到抗炎和抗氧化作用[24]，被認為是一種有益蛋白。低水平的高密度脂蛋白膽固醇會導致膽固醇逆轉運，從而導致在腎臟內聚集脂質[25]，聚集的脂質經過過氧化反應形成氧化磷脂，然后水解轉化為溶血磷脂酰膽堿[26]。溶血磷脂酰膽堿作用于腎小球內皮細胞和系膜細胞，促進黏附分子、炎癥細胞因子和趨化因子的表達，共同參與DKD 的炎癥反應，加重DKD 的進展[27]。uACR 作為DKD 病情分期指標，相關性分析顯示MHR 與uACR 呈正相關。此外，多因素Logistic 回歸分析，MHR 為DKD 的獨立危險因素，且國外也有研究證明MHR 可作為DKD 病情進展判斷的生物標志物[9]。ROC 曲線分析，對DKD的MHR 最佳截斷值為6.2。MHR 可作為早期DKD 的預測因子。預測的敏感性和特異性分別為71.9%和72.9%，ROC 曲線下面積為0.773，對DKD 的預測具有一定的準確性。

目前國內MHR 與DKD 患者的相關性研究較少，本研究仍具有一些局限性：①本研究的MHR 比值為一次的測量值，不能排除糖尿病應激導致的一些異常值；②研究中并未對其他一些特異性更強的炎癥因子如白細胞介素及腫瘤壞死因子等進行相關性分析；③不同的患者可能經過不同時期及藥物治療，這些因素對實驗結果的影響并沒有納入考慮范圍。

綜上所述，MHR 是發生DKD 的獨立危險因素，可作為DKD 的一個重要預測因子。糖尿病患者入院時應及時進行MHR 檢測，有助于鑒別出糖尿病發生DKD 的高風險人群，并對其采取預防和治療措施。