兒童急性淋巴細胞白血病化療后感染的臨床特征及危險因素分析

崔清彥，張婷，陳森

（天津市兒童醫院 血液科，天津 300074）

急性白血病包括急性淋巴細胞白血病與急性髓系白血病，是兒童中最常見的惡性腫瘤。其中，急性淋巴細胞白血病占兒童急性白血病的75%～80%，患兒可表現為貧血、感染等[1]。隨著化療方案的不斷改進、新型化療藥物的使用、干細胞移植的應用、支持治療的加強等，兒童急性淋巴細胞白血病緩解率明顯提高[2]。白血病細胞在骨髓等組織中浸潤導致不同程度免疫功能障礙，加之化療藥物和免疫抑制劑加重患兒免疫功能損害，使感染發生率升高；感染是患兒化療后最常見的并發癥，為最主要致死原因[3-4]。化療后感染，不僅延長住院時間、增加治療費用、加重患兒痛苦、降低化療有效性，嚴重時甚至威脅生命[5]。本研究旨在探討急性淋巴細胞白血病患兒化療后感染的臨床特征及危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年6月—2019年6月天津市兒童醫院血液科確診并接受化療的急性淋巴細胞白血病住院患兒714 例作為研究對象。納入患兒均采用中國兒童腫瘤（白血病）臨床中心研究協作組2015 方案進行化療。納入標準：①年齡1 個月至14 歲；②根據臨床表現、血象、骨髓細胞學、細胞免疫學、細胞遺傳學、分子生物學等確診的急性淋巴細胞白血病。排除標準：①未經確診的急性淋巴細胞白血病患兒；②化療前感染；③未經規范化療；④慢性粒細胞白血病、骨髓增殖性疾病等轉化為急性淋巴細胞白血病患兒；⑤繼發于免疫缺陷者。

1.2 化療后感染的判定標準

①有感染癥狀及體征，體溫＞38℃，且超過2 d。②影像學、B 超等檢查有陽性結果，導管、分泌物、痰、尿、血、大便等病原學培養陽性。③原感染已知病原體基礎上分離出新的病原體；或原有感染基礎上出現其他部位感染（除外膿毒血癥遷徙灶）。④由于診療措施激活的潛在性感染（如結核桿菌、皰疹病毒等）?；熀?，出現上述情況之一為化療后感染。

1.3 研究方法

收集急性淋巴細胞白血病患兒的一般資料，包括性別、年齡、住院季節、住院時間、化療次數等；住院期間實驗室檢查，包括化療后外周血最低中性粒細胞計數、中性粒細胞缺乏持續時間、最低血小板計數及最低血紅蛋白；臨床癥狀體征，包括感染部位、病原微生物培養結果、是否使用糖皮質激素治療、是否使用預防性抗菌藥物等。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件。計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療后感染發生率與感染部位

714 例住院患兒中，感染365 例，發生率為51.12%。其中，發生感染的部位包括泌尿道（6.30%）、呼吸道（21.71%）、口腔（9.59%）、肛周（4.11%）、胃腸道（9.59%）、皮膚（6.30%）、血液（13.42%）等；主要感染部位為肺部（26.58%），其次為上呼吸道（15.89%）。

2.2 病原菌分布情況

365 例感染患兒共獲取83 株病原菌，陽性率為22.74%。其中，40 株為革蘭陰性菌，占比48.19%；27 株為革蘭陽性菌，占比32.53%；5 株為真菌，占比6.02%；病毒8 株，占比9.64%；肺炎支原體3 株，占比3.61%。見表1。

2.3 化療后感染的影響因素

急性淋巴細胞白血病患兒化療后，是否使用糖皮質激素治療、是否使用預防性抗菌藥物、是否誘導緩解期、住院時間、最低中性粒細胞計數、中性粒細胞缺乏持續時間、最低血紅蛋白、化療次數及不同住院季節的感染率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同性別、年齡及最低血小板計數的感染率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 患兒化療后感染病原菌分布情況 例（%）

2.4 化療后感染的危險因素

采用多因素Logistic 回歸模型分析化療后感染的危險因素，因變量（是否感染）；自變量（糖皮質激素治療，否=0，是=1；預防性抗菌藥物的使用，是=0，否=1；誘導緩解期，否=0，是=1；住院時間，≤14 d=0，＞14 d=1；最 低 中 性 粒 細 胞 計 數，＞1.5×109/L=1，（0.5 ～1.5）×109/L=2，＜0.5×109/L=3；中性粒細胞缺乏持續時間，≤7 d=0，＞7 d=1；最低血紅蛋白，＞90 g/L=1，60 ～90 g/L=2，＜60 g/L=3；化療次數，≤3 次=0，＞3次=1；住院季節，夏=1，春=2，秋=3，冬=4）依次賦值。結果顯示，住院時間＞14 d、誘導緩解期、最低中性粒細胞計數＜0.5×109/L、中性粒細胞缺乏持續時間＞7 d、化療次數＞3 次是化療后感染的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 患兒化療后感染的影響因素 例（%）

表3 化療后感染的相關危險因素的Logistic 回歸分析參數

3 討論

感染是急性淋巴細胞白血病患兒化療后常見的并發癥，具有發生率高、發展快、病程長、病情復雜等特點，不僅影響治療效果，且增加患兒痛苦及家庭經濟負擔[6-7]。本研究中，患兒化療后感染發生率為51.12%，主要感染部位為肺部，其次為上呼吸道，與既往研究結果相一致[8]。急性淋巴細胞白血病患兒化療后感染發生率較高，與疾病本身有關，患兒白細胞快速增殖，再加上化療藥物抑制患兒正常造血功能，組織器官受損，淋巴細胞功能缺陷，患兒抵抗力免疫力下降；加之患兒化療后黏膜等屏障被破壞，增加病原菌入侵和致病機會，導致感染率高[9-10]。

本研究結果顯示，發生感染的部位包括呼吸道、胃腸道、泌尿道、口腔、皮膚、肛周等，感染部位主要為呼吸系統，原因可能為：急性淋巴細胞白血病患兒骨髓功能抑制基礎上各種致病菌更易于黏膜上皮定植，且呼吸道黏膜屏障功能受損，排出分泌物能力下降，加之病房難以控制空氣潔凈，使感染易于發生[11-12]?；熀罂珊喜⒏刂芨腥荆蚩赡転椋杭毙粤馨图毎籽』純鹤陨砻庖吡Σ?，若患兒存在肛周疾病，化療后藥物損傷、白細胞下降等易致肛周感染。本研究結果顯示，患兒化療后可出現皮膚、口腔等部位感染，在臨床工作中，需加強患兒皮膚黏膜、口腔的清潔護理，做好保護性隔離，嚴格無菌操作，加強病房清潔消毒。

本研究結果顯示，感染病原菌以革蘭陰性菌為主，其次為革蘭陽性菌，這可能與急性白血病患兒長期接受廣譜抗菌藥物治療、病原菌失調等相關?；熀蟾腥静≡?，大腸埃希菌最高，正常情況下，大腸埃希菌感染不致病，但人體免疫力下降時則會致病，甚至致死[13]。本研究中，急性淋巴細胞白血病患兒化療后感染的真菌主要為白色念珠菌，這可能與患兒免疫力下降有關。研究結果提示，在今后的臨床工作中，醫院要做好感染控制工作，需積極檢測病原體，這對化療后感染性疾病臨床抗菌藥物的使用具有重要的指導意義，可提高患兒化療后治療感染的效果。

急性淋巴細胞白血病患兒化療后，是否使用糖皮質激素治療、是否使用預防性抗菌藥物、是否誘導緩解期、住院時間、最低中性粒細胞計數、中性粒細胞缺乏持續時間、最低血紅蛋白、化療次數及不同住院季節的感染率之間有差異；不同性別、年齡及最低血小板計數的感染率之間無差異。其中，誘導緩解期、住院時間＞14 d、最低中性粒細胞計數＜0.5×109/L、中性粒細胞缺乏持續時間＞7 d 及化療次數＞3 次是化療后感染的獨立危險因素。糖皮質激素的應用，可增加急性淋巴細胞白血病患兒化療后感染風險，可能原因為糖皮質激素可干擾補體參與免疫應答、破壞淋巴細胞、抑制免疫反應等[14-16]。預防性使用抗菌藥物是患兒化療后感染的影響因素，這可能與研究樣本量小、醫院預防性使用抗菌藥物使用指征把握不準等相關。目前，因預防性使用抗菌藥物也會增加患者機體耐藥性，大部分情況下不主張預防性使用抗菌藥物，在今后的工作中需嚴格把握預防性使用抗菌藥物使用指征。本研究結果顯示，冬季住院的患兒化療后感染發生率相對較高，原因可能為冬季天氣寒冷，環境相對密閉且溫暖，通風不足，致病菌侵入機會增加；呼吸道感染在冬季發生率最高，而呼吸道感染是患兒最為常見的感染類型。這與既往研究不一致，可能與地域差異相關[17]。既往相關研究表明，化療次數越多，化療藥物對患兒影響越大，急性淋巴細胞白血病患兒耐受性變差，抵抗感染的能力下降[18-20]。隨著住院時間的延長，急性淋巴細胞白血病患兒院內感染發生率升高，這與患兒住院時間越長、與病原菌接觸機會越大有關[21-23]。既往研究表明，中性粒細胞與人體的免疫功能關系密切，急性淋巴細胞白血病患兒在化療藥物的作用下中性粒細胞計數減少，且患兒本身存在造血干細胞增殖異常，免疫功能受損，各種病原菌侵襲機會大大增加，因此，中性粒細胞降低，患兒發生化療后感染的可能性也隨之升高[24-26]。張培芬等[27]針對兒童急性淋巴細胞白血病化療后合并肺部感染的臨床特征進行分析，結果顯示，77.4%的感染發生于誘導緩解期，遠高于其他化療階段，與本研究結果相一致。

綜上所述，臨床應針對急性淋巴細胞白血病患兒化療后感染的危險因素采取有效控制措施，降低化療后感染率，減少對患兒病情的影響。