2型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值與血糖波動的影響因素分析*

楊政，李俊，李青菊

（鄭州大學第二附屬醫院 內分泌科，河南 鄭州 450014）

慢性持續的高血糖狀態及血糖的波動會對2 型糖尿病患者機體造成損害。糖化血紅蛋白（HbA1c）作為平均血糖水平的金標準已在很多共識中得到確定，即使HbA1c 水平相同的患者，其并發癥發生的風險也不同。BEJAN-ANGOULVANT 等[1]的隨機對照試驗結果顯示，HbA1c 水平降低與總體或心血管死亡率，或與2 型糖尿病患者的任何心血管或微血管并發癥均無關。隨著血糖監測技術的提高及監測方法的增多，越來越多的臨床證據表明，血糖的波動與2 型糖尿病患者的并發癥相關。血糖波動作為血糖控制的另一個方面，可能導致糖尿病并發癥的額外風險，且不依賴于HbA1c 水平[2]。文獻研究結果顯示[3]，餐后血糖波動及更常見的血糖波動比慢性持續性高血糖癥對氧化應激具有更特異的觸發作用，2 型糖尿病的介入試驗不僅應針對HbA1c 和平均血糖水平，還應針對急性血糖波動。糖尿病腎病是最常見的糖尿病微血管并發癥之一，是1 型糖尿病患者的主要死因，其早期表現為尿微量白蛋白增多。尿微量白蛋白與心血管疾病的發生和因心血管病致死事件密切相關，已成為其危險預測因子。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio, NLR）作為新興的炎癥標志物，近年來在很多領域受到關注。有研究發現[4]，NLR 可作為糖尿病腎病發生發展的預測因子。本研究主要探討2 型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urine microalbumin/creatine ratio, uACR）與血糖波動的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月—2019年7月于鄭州大學第二附屬醫院內分泌科經動態血糖監測系統（continuous glucose monitoring system, CGMS）監測的339 例2 型糖尿病患者作為研究對象。納入標準：均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[5]，典型的糖尿病癥狀（多飲、多食、多尿、體重下降），隨機靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負荷后2 h ≥11.1 mmol/L。排除標準：高血壓、感染性疾病、腎病綜合征、急/慢性腎小球腎炎、腎小管疾病、腎血管狹窄、營養不良、腫瘤、嚴重心腦血管或肝腎功能不全，糖尿病酮癥酸中毒、妊娠及哺乳期婦女,風濕免疫系統疾病，血液系統疾病。我國進行的一項多中心臨床研究提示中國成人的平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions,MAGE）參考標準是＜3.9 mmol/L[6]。本研究首先依據MAGE 分組，MAGE＜3.9 mmol/L 99 例（血糖波動正常組），MAGE ≥3.9 mmol/L 240 例（血糖波動異常組）。然后依據uACR 分組[7]，uACR＜30 mg/g 197 例（uACR正常組），uACR ≥30 mg/g 142 例（uACR 異常組）。

1.2 研究方法

血糖波動采用MAGE 進行評價，記錄年齡、性別、病程、體重指數（BMI）、空腹血糖（FBG）、HbA1c、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、uACR 及NLR。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，影響因素的分析采用逐步多因素Logistic 回歸分析模型，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響血糖波動的單因素分析結果

血糖波動正常組與血糖波動異常組比較，病程、FPG、HbA1c、TC、NLR、uACR 差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組的年齡、BMI、LDL-C、HDL-C、TG 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 影響血糖波動的多因素分析結果

以病程、FBG、HbA1c、TC、NLR、uACR 作為自變量，以血糖波動是否正常為因變量，進行逐步多因素Logistic回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結果顯示，病程[=1.040（95% CI：0.958，1.758）]、TC [=1.332（95% CI：1.061，1.672）]是血糖波動的影響因素。見表2。

2.3 影響uACR 的單因素分析結果

uACR 正常組與uACR 異常組比較，年齡、病程、LDL-C、NLR、MAGE 差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 不同血糖分組2 型糖尿病患者相關指標的比較 （±s）

表1 不同血糖分組2 型糖尿病患者相關指標的比較 （±s）

組別 n年齡/歲 病程/年 BMI/（kg/m2） FPG/（mol/L） HbA1c /%血糖波動正常組 99 59.57±12.865 9.070±7.417 25.558±3.495 8.533±3.067 8.102±1.657血糖波動異常組 240 60.04±14.037 11.565±8.809 25.378±4.109 9.817±3.721 8.915±1.985 t 值 0.291 2.662 -0.381 3.283 3.868 P 值 0.771 0.008 0.704 0.001 0.000組別 LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） TG/（mmol/L） TC/（mmol/L） NLR uACR/（mg/g）血糖波動正常組 2.700±0.938 1.241±0.244 1.821±1.472 4.330±1.155 1.875±0.812 38.182±68.621血糖波動異常組 2.874±0.978 1.237±0.339 1.847±1.579 4.676±1.288 2.140±1.043 79.608±124.120 t 值 1.504 -0.121 0.142 2.320 2.498 3.635 P 值 0.133 0.904 0.887 0.021 0.013 0.000

表2 2 型糖尿病患者血糖波動影響因素的Logistic 回歸分析參數

表3 不同uACR 分組2 型糖尿病患者相關指標的比較

2.4 影響uACR 的多因素分析結果

以年齡、病程、LDL-C、NLR、MAGE 作為自變量，以uACR 是否正常為因變量，進行逐步多因素Logistic回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結果顯示，病程[=1.055（95% CI：1.014，1.096）]、NLR [=2.186（95% CI：1.602，2.983）、MAGE [=1.438（95% CI：1.226，1.688）是uACR 的影響因素。見表4。

表4 2 型糖尿病患者uACR 影響因素的 Logistic 回歸分析

3 討論

血糖監測對2 型糖尿病患者的管理至關重要。HbA1c 的生物變異性較小，能更好地反映長期血糖水平和慢性并發癥風險，且相對不受急性血糖波動影響，是糖尿病管理監測的指標之一。但HbA1c 的水平不能完全解釋發生糖尿病慢性并發癥的風險，即使HbA1c 水平相似的糖尿病患者，其血糖波動的幅度也可能相差甚遠。而間歇性高血糖可以增強細胞增殖，誘導細胞因子的釋放，損害內皮功能，增加氧化應激，所有這些都有助于糖尿病并發癥的發生。一項多元線性回歸分析結果表明：HbA1c 和MAGE 都是影響2 型糖尿病心血管并發癥的重要因素，但MAGE 比HbA1c 更具有預測性[8]。連續血糖監測突破HbA1c 測定和自我血糖監測中的許多限制，能夠更全面了解整體血糖波動。MITA 等[9]的實驗結果表明，血糖波動加速動脈粥樣硬化的形成。BRAGD 等[10]的研究表明，血糖的變異性可能對1 型糖尿病患者周圍神經病變的發展很重要，并且神經系統可能特別容易受到血糖變異的影響。許多研究發現血糖波動是糖尿病并發癥的危險因素[11-12]。

尿微量白蛋白是糖尿病患者出現腎損害的早期標志，與心血管疾病的發生和因心血管病致死事件密切相關，已成為其危險預測因子。所以對糖尿病患者定期進行尿微量白蛋白檢測已成為常規篩查項目。收集24h 尿來測定尿白蛋白排泄率的方法繁瑣、費時且患者的依從性較低，常因尿液收集不全導致結果不準確。收集單次晨尿檢測其uACR 是一種簡便的監測尿白蛋白的方法，2002年起就被美國腎臟病基金會（NKF）推薦使用以替代24h 尿液收集來估算尿微量白蛋白排泄量[13]。有研究發現[14]，優先選擇uACR 測量尿白蛋白，比隨機尿樣本能更可靠地診斷和監測尿微量白蛋白。

白細胞計數及其亞型、中性粒細胞計數和NLR，是全身性炎癥的指標。有研究已確定NLR 與糖尿病患者腎功能惡化之間的關聯[15]，從炎癥和炎癥分子學角度來看，NLR 通過影響血管通透性，血管舒張和血管收縮機制，細胞外基質動力學以及系膜、內皮和血管平滑肌細胞的增殖的交替作用來影響腎小球功能。有研究發現[16]，NLR 和糖尿病腎病之間存在獨立關聯。NLR 被發現是糖尿病患者尿白蛋白的預測因子，這種關系可能歸因于該群體中炎癥加重和內皮功能障礙受損[17]。

本研究結果顯示，病程、TC 是血糖波動的影響因素，表明隨著糖尿病病程的進展，胰島功能逐漸惡化，較易出現血糖波動，總膽固醇也可增加血糖波動。病程、NLR、MAGE 是uACR 的影響因素，表明隨著病情的進展，機體炎癥反應的加重，血糖波動幅度的增大可加重2 型糖尿病患者的腎臟損害，使尿蛋白排泄增加。因此，在管理2 型糖尿病腎病時，應該關注患者的血糖波動及機體的炎癥狀態。

本研究樣本量偏小，受試者降糖藥物應用情況的不同可能對研究結果有影響。同時本研究僅對2 型糖尿病患者uACR 與血糖波動的影響因素進行分析，也未對受試者短期及長期預后進行隨訪，并未對引起該現象的機制進行研究，仍需在以后的研究中深入探討。