85例早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡治療后再行根治性手術(shù)患者的病理特征分析及療效評價(jià)

暢建平 畢建軍 王征 裴煒 張文剛 王錫山 馮強(qiáng)

近年來，我國結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢。2018年中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，其中新發(fā)病例約37.6萬，死亡病例約19.1萬[1]。隨著居民保健意識的提高，內(nèi)鏡設(shè)備和內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的早期結(jié)直腸癌得以診斷。既往研究顯示早期結(jié)直腸癌行外科根治術(shù)后5年生存率約為90%[2]。目前，早期結(jié)直腸癌的治療，仍以外科根治性手術(shù)為主，部分經(jīng)嚴(yán)格篩選的病例可經(jīng)內(nèi)鏡下行切除術(shù)。對于內(nèi)鏡切除術(shù)后有高危因素的患者（比如分化差，黏膜下浸潤深度大于1 000 μm，切緣陽性，伴脈管瘤栓等），需再行根治性手術(shù)[1]。目前關(guān)于既往診斷早期結(jié)直腸癌接受了內(nèi)鏡下切除后再行根治性手術(shù)患者的療效評價(jià)尚缺乏較為系統(tǒng)的評估。因此，本研究通過收集2011年9月至2019年9月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院因既往接受內(nèi)鏡切除后再行根治性手術(shù)患者的臨床及病理資料，評估該部分患者的治療效果。從而為早期結(jié)直腸癌患者的治療模式提供一定依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2011年9月～2019年9月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院診斷為結(jié)直腸癌并接受外科手術(shù)患者13 409例。入組標(biāo)準(zhǔn)：既往診斷早期結(jié)直腸癌先行內(nèi)鏡切除而后再行根治性手術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；（2）未先行內(nèi)鏡切除的結(jié)直腸癌患者；（3）未行根治手術(shù)的患者。最終納入患者85例。所有患者術(shù)前均已完善血細(xì)胞分析、腫瘤標(biāo)志物、腹盆腔CT及結(jié)腸鏡等檢查。納入分析的病理因素包括：腫瘤大小、腫瘤位置、浸潤深度、神經(jīng)浸潤、脈管浸潤、病理分化程度、腫瘤殘留情況及淋巴結(jié)陽性等情況。本研究獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在接受治療前均已簽署知情同意書。

共85例患者納入本研究。其中，男性65例（76.5%）；女性20例（23.5%）。患者年齡：（35～74）歲，平均年齡為（56.0±8.3）歲。體重指數(shù)（BMI）：（19.7～35.3）kg/m2，平均 BMI：（24.7±3.2）kg/m2。腫瘤位置：直腸45例（53.0%），乙狀結(jié)腸32例（37.6%），升結(jié)腸5例（5.9%），降結(jié)腸2例（2.3%），橫結(jié)腸1例（1.2%）。病變直徑（內(nèi)鏡治療前）：（0.5～4.0）cm，平均值：（1.89±0.95）cm。（詳見表1）。

結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下切除后病理高危因素的診斷標(biāo)準(zhǔn)切緣陽性，內(nèi)鏡下切緣無法評價(jià)、黏膜下層高度浸潤（≥1 000 μm），脈管浸潤陽性、神經(jīng)浸潤、分化級別低、非整塊切除、腫瘤出芽等。

二、術(shù)后隨訪內(nèi)容及時(shí)間間隔（門診隨訪和或電話隨訪）

病史和查體、化驗(yàn)?zāi)[瘤指標(biāo)CEA、CA19-9每3個(gè)月1次，共2年，然后每6個(gè)月1次，總共5年，5年后每年1次。胸腹/盆CT或核磁（MRI）每半年1次，共2年，然后每年一次共5年。術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查，如有異常，1年內(nèi)復(fù)查；如未見息肉，3年內(nèi)復(fù)查，然后5年1次。如術(shù)前腸鏡未完成全結(jié)腸檢查，建議術(shù)后3～6個(gè)月行腸鏡檢查。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床病理特征

1.內(nèi)鏡下腫瘤病理特征

大體形態(tài)：有蒂型（I-p）：56例（65.9%）；廣基型（I-s）：29例（34.1%）。切緣陽性27例（31.8%），內(nèi)鏡下無法明確或無法評價(jià)者29例（34.1%），切緣陰性29例（34.1%）。伴有脈管浸潤17例（20.0%），無脈管浸潤68例（80.0%）。伴神經(jīng)浸潤4例（4.7%），無神經(jīng)浸潤共81例（95.3%）。分化程度：低分化14例（16.5%）；中分化65例（76.5%）；高分化6例（7.0%）。腫瘤浸潤深度：黏膜內(nèi)5例（5.9%）；黏膜下浸潤80例（94.1%）：其中浸潤至黏膜下上1/3（SM1）2例（2.4%），中1/3（SM2）1例（1.2%），下1/3（SM3）31例（36.5%）；浸潤至黏膜下未明確層次者46例（54.0%）?？傆?jì)符合高危因素者共78例（91.8%）。（詳見表1）。

2.根治術(shù)后臨床病理特征

手術(shù)方式：腹腔鏡下手術(shù)共82例（96.5%）。其中腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)44例（51.8%），腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)32例（37.6%），腹腔鏡下右半結(jié)腸切除術(shù)3例（3.5%），腹腔鏡下左半結(jié)腸切除術(shù)1例（1.2%），腹腔鏡下橫結(jié)腸切除術(shù)1例（1.2%），腹腔鏡下次全切除術(shù)1例（雙原發(fā)腫瘤）（1.2%）。開腹手術(shù)3例（3.5%）（既往有腹部手術(shù)史）；其中右半結(jié)腸切除術(shù)2例（2.3%），直腸癌根治術(shù)1例（1.2%）。根治術(shù)后腸壁未見腫瘤殘留為76例（89.4%），根治術(shù)后腸壁有腫瘤殘留者9例（10.6%）。其中高分化1例（1.2%），中分化5例（6%），低分化3例（3.6%）。外科手術(shù)檢出淋巴結(jié)總數(shù)情況：（2～36）個(gè)，平均值（16.8±6.6）個(gè)。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者11例（12.9%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者74例（87.1%）。術(shù)后病理有脈管浸潤2例（2.3%），術(shù)后85例（100%）病理均未見神經(jīng)浸潤。（詳見表1）。

二、淋巴結(jié)狀態(tài)及腫瘤殘留的危險(xiǎn)因素分析

分析患者淋巴結(jié)陽性和腫瘤殘留的高危因素，結(jié)果顯示內(nèi)鏡下病理伴脈管浸潤陰性患者一般伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（χ2=5.507，P=0.039）。余臨床病理指標(biāo)，P值均大于0.05。納入的變量中未發(fā)現(xiàn)與腫瘤殘留相關(guān)的高危因素（P值均大于0.05）。詳見表2和表3。

三、隨訪結(jié)果

83例患者獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間：24.0（P25-P75：12.0～41.1）個(gè)月，未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移（其中一例患者復(fù)查化驗(yàn)CA242：24.309 IU/mL（正常值＜20 IU/mL）稍高，但經(jīng)影像學(xué)檢查無明確復(fù)發(fā)征象）。共2例患者失訪：1例患者出院后即失訪；另1例患者門診復(fù)查1年后失訪，復(fù)診時(shí)無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移征象。

討 論

當(dāng)結(jié)直腸癌局限于黏膜層或僅浸潤至黏膜下淺層時(shí)，極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；一旦浸潤至黏膜下層超過1 000 μm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)6%～12%[3]。正是基于結(jié)直腸癌的浸潤和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，病變局限在黏膜內(nèi)或浸潤至黏膜下淺層（小于1 000 μm）的早期結(jié)直腸癌，可考慮采用內(nèi)鏡下治療。但內(nèi)鏡下治療前必須滿足如下要求：（1）腫瘤最大徑＜3 cm；（2）切緣距離腫瘤＞3 mm；（3）腫瘤活動(dòng)，不固定；（4）腫瘤為T1期；（5）高－中分化；（6）治療前影像學(xué)檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象[1]。目前內(nèi)鏡下治療早期結(jié)直腸癌的方式主要有黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）和黏膜剝離（endoscopic submucosal dissection，ESD）兩種治療方法。有研究顯示，對于直徑較大（大于2 cm）、平坦型或伴隨纖維化的病灶，結(jié)直腸腫瘤ESD的整塊切除率優(yōu)于EMR（84%vs. 33%，P＜ 0.0001）[4]。本研究有 38例（44.7%）患者病變直徑≥2 cm，其中35例（41.2%）患者行ESD。沈波等[5]報(bào)道早期結(jié)直腸癌ESD的不完整切除率為33.3%。而梁麗等[6]報(bào)道16例早期結(jié)直腸腺癌行ESD，其中5例為治愈性切除，11例為非治愈性切除，占比高達(dá)68.7%。可見內(nèi)鏡治療后精確的臨床病理評估，才是治療早期結(jié)直腸癌成功的關(guān)鍵。本研究符合高危因素者有78例（91.8%），其中浸潤黏膜下層下1/3的患者30例（35.3%），切緣陽性的患者26例（30.6%），內(nèi)鏡下切緣無法明確的患者29例（34.1%），內(nèi)鏡下病理有脈管浸潤（包含血管和淋巴管浸潤）的患者有17例（20%），內(nèi)鏡下病變未分化、低分化的患者有14例（16.5%），內(nèi)鏡下病理神經(jīng)浸潤的患者有4例（4.7%）。

表1 85例既往診斷早期結(jié)直腸癌行內(nèi)鏡切除后再行根治手術(shù)患者的臨床病理資料（±s）

表1 85例既往診斷早期結(jié)直腸癌行內(nèi)鏡切除后再行根治手術(shù)患者的臨床病理資料（±s）

注：部分病例同時(shí)具有多個(gè)高危因素

臨床資料 數(shù)值性別[例（%）]男65（76.5）女20（23.5）年齡（images/BZ_25_902_2406_931_2441.png±s，歲） 56.0±8.3體重指數(shù)（images/BZ_25_902_2406_931_2441.png±s，kg/m2） 24.7±3.2腫瘤位置[例（%）]直腸45（53.0）乙狀結(jié)腸 32（37.6）升結(jié)腸 5（5.9）降結(jié)腸 2（2.4）橫結(jié)腸 1（1.2）病變直徑（images/BZ_25_902_2406_931_2441.png±s，cm） 1.89±0.95內(nèi)鏡下病變大體形態(tài)[例（%）]有蒂型56（65.9）廣基型 29（34.1）內(nèi)鏡下高危因素[例（%）]切緣陽性 27（31.8）內(nèi)鏡下切緣無法明確，無法評價(jià) 29（34.1）伴有脈管浸潤 17（20.0）伴有神經(jīng)浸潤 4（4.7）分化差 14（16.5）浸潤至黏膜下下1/3者（SM3） 31（36.5）外科手術(shù)方式[例（%）]腹腔鏡手術(shù) 82（96.5）開腹手術(shù) 3（3.5）根治術(shù)后原腸壁病變組織腫瘤殘留[例（%）]可見腫瘤殘留 9（10.6）未見腫瘤殘留 76（89.4）根治術(shù)后檢出淋巴結(jié)總數(shù)（個(gè)） （16.8±6.6）根治術(shù)后淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移[例（%）]伴陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 11（12.9）不伴有陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 74（87.1）根治術(shù)后病理有無脈管浸潤[例（%）]有脈管浸潤 2（2.4）無脈管浸潤 83（97.6）根治術(shù)后病理有無神經(jīng)浸潤[例（%）]有神經(jīng)浸潤 0（0.0）無神經(jīng)浸潤 85（100）

表2 淋巴結(jié)陽性高危因素

表3 腫瘤殘留高危因素

中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范2020年版[1]中規(guī)定如病理提示切緣陽性，黏膜下層高度浸潤，脈管侵襲陽性、分化級別低，腫瘤出芽等其中任何一項(xiàng)或多項(xiàng)高危因素，則建議追加外科根治性手術(shù)。根治手術(shù)方式目前多推薦行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)[1]。本研究腹腔鏡手術(shù)82例（96.5%），開腹手術(shù)3例（3.5%）。根治術(shù)后病理顯示，腸壁病變部位有腫瘤殘留者為9例（10.8%）。清掃范圍內(nèi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者共11例（12.9%）。其中腫瘤殘留合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例為1例。故19例（22.3%）結(jié)直腸癌患者顯示有宏觀意義上的癌細(xì)胞殘留，未達(dá)到根治效果。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)：內(nèi)鏡切除后病理提示有高危因素者，需追加外科根治手術(shù)。王瑞剛等[7]報(bào)道19例早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡非治愈性切除追加外科根治術(shù)的患者中，有5例患者有腫瘤殘留和或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占比為26.3%，同樣符合指南推薦。但王瑞剛等人卻認(rèn)為對于內(nèi)鏡病理有高危因素再追加根治手術(shù)的患者中，無腫瘤殘留及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比73.7%，為多數(shù)情況。因此指南提出的早期結(jié)直腸癌治愈性切除的影響因素及判定標(biāo)準(zhǔn)并不完全充分[7-8]。期待更多、更大樣本、隨訪時(shí)間更長的研究來完善早期結(jié)直腸癌治愈性切除的影響因素及判定標(biāo)準(zhǔn)。

早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要依靠腫瘤細(xì)胞經(jīng)由腫瘤組織周圍淋巴管播散至淋巴結(jié)，故淋巴管侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9]。本研究同樣證實(shí)了病理有脈管浸潤的患者易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Tominaga等[10]通過分析155例無蒂黏膜下浸潤結(jié)直腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)有12.3%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而淋巴管侵犯同樣是轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素。國內(nèi)蔡宏等[11]報(bào)道當(dāng)病變位于黏膜內(nèi)時(shí)，淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的發(fā)生和腫瘤大小相關(guān)，當(dāng)腫瘤最大徑≥3 cm時(shí)微轉(zhuǎn)移多見（P=0.031）。黏膜下層浸潤時(shí)，淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的發(fā)生還和癌變的腺瘤類型（絨毛狀腺瘤），浸潤深度（SM3）密切相關(guān)，與脈管侵犯并無相關(guān)[11]。本研究中腫瘤位置、腫瘤大小、內(nèi)鏡下病理神經(jīng)浸潤、內(nèi)鏡下病理分化程度、腫瘤浸潤深度等病理指標(biāo)P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤殘留同樣未發(fā)現(xiàn)有高危因素?？赡芘c本研究病例數(shù)較少有關(guān)。

腫瘤復(fù)發(fā)是降低生存率的關(guān)鍵因素。日本的回顧性研究指出早期直腸癌外科手術(shù)復(fù)發(fā)率較低，但5年復(fù)發(fā)率可達(dá)16.8%[12]。本研究83例患者獲得隨訪，2例患者失訪。中位隨訪時(shí)間：24.0（P25-P75：12.0～41.1）個(gè)月，未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。83例患者補(bǔ)救手術(shù)后均無近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。末次隨訪時(shí)均生存?？梢娫缙诮Y(jié)直腸癌內(nèi)鏡治療再行根治性手術(shù)治療方式安全可行，預(yù)后佳。

綜上所述，本研究總結(jié)了85例早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下治療再行外科根治手術(shù)的病理特點(diǎn)及生存情況。早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡切除后伴有高危因素患者的治療需慎重考慮。伴脈管浸潤是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。追加外科根治手術(shù)安全可行。因本研究為單中心、回顧性研究，病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，統(tǒng)計(jì)上可能有偏倚。期待更多多中心、大樣本、隨訪長的研究，以進(jìn)一步規(guī)范早期結(jié)直腸癌的治療模式并提高其療效。