鎮靜催眠藥合理使用專家意見

江海峰，趙敏，劉鐵橋，郝偉*

（1.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心；2.中南大學湘雅二醫院）

鎮靜催眠藥（sedative-hypnotics）具有鎮靜催眠、抗焦慮、抗驚厥、抗癲癇及肌肉松弛作用，廣泛應用于臨床各科，是目前全球處方最多的藥物品種之一。但臨床醫師在處方該類藥物時也面臨著各種潛在的風險。本文試圖闡述如何平衡鎮靜催眠藥使用的利與弊，希望為臨床醫師合理、辯證使用鎮靜催眠藥提供參考。

1 鎮靜催眠藥的臨床使用現狀

臨床上最常用的鎮靜催眠藥主要有兩類，一類是以地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖、氯硝西泮等為代表的苯二氮?類藥物（benzodiazepine，BZD），作用于GABAA受體的α1、α2、α3、α5亞基發揮藥理作用[1-2]，起到鎮靜催眠、抗焦慮、抗驚厥、肌肉松弛等治療效應，以及致遺忘、致成癮等不良反應，主要適應證包括失眠、廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、急性酒精戒斷綜合征、癲癇、肌痙攣及麻醉增強等；另一類是以唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及扎來普隆等為代表的新型非苯二氮?類藥物（non-benzodiazepine，nBZD），因這些藥物的首字母都是Z 而被簡稱為“Z 類藥（Z-drug）”，該類藥物與GABAA受體的α1亞基的結合力強，而對GABAA受體的α2、α3、α5亞基的結合力弱[3]，因此具有較強的鎮靜催眠作用而缺乏明顯的抗焦慮、抗癲癇及肌肉松弛等作用，故目前獲批的適應證只有失眠。

國內外資料顯示，鎮靜催眠藥的臨床總體使用量一直在增長。美國研究數據顯示，在2008 年有5.2%的美國成年人使用過BZD，至2013 年的6 年間BZD 使用總量上升了200%[4]。我國臺灣地區2000—2002 年全民健保數據顯示約18%的患者使用過BZD[5]。自Z 類藥上市以來，其臨床處方的增長速度較BZD 更快，如臺灣地區的數據顯示2000—2010 年BZD 和Z 類藥的處方總數分別增長了238%和450%，2010 年時兩類藥物各占總處方數的53%和47%[6]。國內大陸地區尚缺乏權威的流行病學調查數據。我們前期在上海、長沙、成都、武漢四市精神專科醫院開展的處方調查顯示，近一半的門診就診患者處方過至少1 次鎮靜催眠藥，0.4%～1.2%的門診患者連續至少3 個月被處方日均60 mg 地西泮當量的鎮靜催眠藥，這部分處方呈現出苯二氮類藥物和“Z 類藥”混合處方的特點。

不可否認，由于部分睡眠障礙、抑郁和/或焦慮障礙患者長期存在失眠和服用藥物的需求，促使了鎮靜催眠藥廣泛使用、長期處方，或自主服藥（從朋友或親戚處獲得）等情況發生[7]，但也不能排除有臨床醫師不規范用藥的存在。

2 鎮靜催眠藥臨床指南推薦意見

以BZD 和Z 類藥為代表的鎮靜催眠藥在失眠、焦慮障礙、抑郁障礙等不同領域的臨床指南中被推薦使用。

在失眠治療方面，國內外指南均推薦鎮靜催眠藥為短期失眠的有效治療藥物，在失眠的認知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I）無效或無法獲得的前提下可作為一線推薦治療藥物。考慮到鎮靜催眠藥可能出現的耐受性和依賴性及突然停藥出現的戒斷（撤藥）反應，失眠障礙治療指南都建議避免長期使用此類藥物。但是，英國精神藥理協會（British Association for Psychopharmacology, BAP）指南在2019年版更新中指出，右佐匹克隆、唑吡坦等在有效醫療管理下其在1 年內的依賴（耐受性和戒斷癥狀）也是可以避免的[8]。慢性失眠患者存在長期用藥需求，2017 年美國睡眠醫學會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）指南和《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》也認可Z 類藥可用于慢性失眠患者的長期治療，但應在專業醫師的指導下使用且需要定期評估患者在治療中的獲益程度[9-10]。

在抑郁障礙治療方面，英國精神藥理學會（BAP）[11]、英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Clinical Excellence, NICE）[12]、世界生物精神病學聯合會（World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP）[13]等相關指南均認為聯合使用鎮靜催眠藥，特別是在治療初期抗抑郁藥尚未完全起效時，有助于改善癥狀、緩解抗抑郁藥的不良反應，提升治療依從性，從而促進抗抑郁藥治療效果。但考慮到其可能的成癮性而不推薦長期使用。美國精神醫學會（American Psychiatric Association, APA）指南不推薦鎮靜催眠藥應用于首發抑郁的治療，但在合并出現緊張癥時可考慮使用勞拉西泮、地西泮等對癥治療[14]。

在焦慮障礙治療方面，國際上的主要臨床指南意見不盡相同。美國精神醫學聯合會（2008）指南[15]和2012 年WFSBP 指南[16]指出BZD 在控制嚴重驚恐發作和長期預防驚恐發作的治療中均有確切療效，但是2019 年更新的NICE 指南[17]則認為BZD 的使用與患者的遠期不良預后有關，不建議驚恐障礙患者使用BZD。總體來看，鎮靜催眠藥在鎮靜催眠、焦慮抑郁治療中的療效受到普遍認可。

3 鎮靜催眠藥的主要風險

短期和長期使用鎮靜催眠藥均存在一定的不良反應。短期使用鎮靜催眠藥的不良反應包括鎮靜、眩暈、乏力、記憶力損害等。使用鎮靜催眠藥可以增加交通意外的風險[18]；長期使用鎮靜催眠藥，部分短期使用的不良反應可因機體耐受而消失，但精神運動功能減退和記憶力損害并不呈現耐受，會持續存在[19]。長期使用可能導致跌倒風險增加[20]，從而增加骨盆骨折的風險[21]；此外，使用鎮靜催眠藥和癡呆風險升高有 關[22]，但從近年來的研究看這種關聯性仍不確定[23-24]。此外，近年來報道了一些大量使用唑吡坦等“Z 類藥”致躁狂樣表現的病例，雖然少見、機制不明，但危害 嚴重[25]。

最被臨床關注的風險是其成癮性。無論是BZD 或Z 類藥都具有致依賴性，長期使用后會導致耐受性增加，突然停藥或突然減少使用劑量時會出現焦慮、失眠等戒斷癥狀。青少年人群、阿片類濫用人群使用鎮靜催眠藥有可能導致更嚴重的個人和社會損害，更應引起關注。據推測2015—2016 年期間有超過三千萬美國人使用過BZD，其中17%的人可能存在“誤用（misuse） ” （包括沒有獲得處方時使用、或使用劑量和頻度超過了處方的建議）[7]。

4 對于合理使用鎮靜催眠藥的思考

控制藥物濫用的國際三大公約開宗明義，麻醉藥品、精神藥品對人民的健康不可或缺，應該充分保證供給，但同時要防止濫用與流弊的風險。事實上，鎮靜催眠藥的臨床用途十分廣泛，幾乎涉及各個科室和不同的疾病領域，盡管有這樣那樣的不良后果，但臨床地位暫時不可取代。以下是作者對此類藥物臨床使用的思考，僅供參考。

1.全面地看待鎮靜催眠藥在臨床應用中的成癮問題。事物都有兩面性。鎮靜催眠藥的臨床使用與其他藥物一樣，需要權衡其利弊，兩害取其輕，如化療藥物治療腫瘤、抗精神病藥治療精神分裂癥（代謝綜合征、心腦血管病增加等）、抗生素治療感染、阿片類藥物治療疼痛、美沙酮維持治療海洛因依賴等，在使用過程一定會產生各種各樣的問題。基本原則是，我們在保證療效的同時，盡可能減少不良反應的產生。遺憾的是，在精神科藥物“足量、足療程”的治療原則上，我們是否存在過于關注癥狀控制與防止復發，而對藥物的長期不良反應及撤藥癥狀等問題重視不夠？這樣的問題也同樣需要我們精神科醫生思考。鎮靜催眠藥作為一類臨床使用了數十年的藥物，總體上療效可靠、嚴重不良反應少見，雖然存在長期使用療效下降、耐受性增加、成癮等問題，但與嗎啡、海洛因及甲基苯丙胺等非法藥物的毒害不可同日而語。作為一類常用藥物，只要合理使用，應該是弊大于利，我們不能因為其存在依賴性而因噎廢食，全面否定該類藥物的臨床功效。

2.辯證地看待鎮靜催眠藥成癮問題。耐受性增高或出現戒斷癥狀不等同于鎮靜催眠藥成癮。根據國際疾病分類第十一次修訂本（International Classification of Diseases 11th Revision，ICD-11）關于“鎮靜催眠藥依賴”（6C44.2）的診斷標準，除存在依賴性的生理特征（耐受性，停止或減少使用后出現戒斷癥狀）外，還強調失控性使用，以及行為模式上存在優先于其他活動的特征。此外，鎮靜催眠藥成癮除與藥物本身的藥理特性有關外，還與使用者的易感性、處方者的技巧及多種社會環境因素有關。所以，在臨床實踐中，對具有確切適應證而無禁忌證的患者，應及時處方鎮靜催眠藥，盡快緩解患者的痛苦。當然，使用過程中應客觀、科學地評估患者可能存在的成癮問題，并給予相應的醫學 建議。

3.科學地監管和預防鎮靜催眠藥成癮。鎮靜催眠藥被濫用或依賴的問題越來越引起關注，但也不能因為少數人出現了依賴、濫用的問題，而導致大多數需要使用此類藥物的患者的可及性受到影響。首先，包括我國在內的世界各國已經對鎮靜催眠藥采取較為嚴格的藥政管理。國際麻醉品管制局將大部分苯二氮類藥物和唑吡坦按照Ⅳ類列管、氟硝西泮按照Ⅲ類列管[26]。我國《麻醉藥品和精神藥品管理條例》[27]及《精神藥品品種目錄（2013 版）》[28]規定，除三唑侖屬于第一類精神藥品外，鎮靜催眠藥均屬于第二類精神藥品，受到嚴格的藥政管理。2020 年9 月，美國食品藥品管理局鑒于BZD 導致濫用、成癮、軀體依賴和戒斷反應的嚴重風險，對其更新發布了黑框警告[29]。然而一味強調嚴格管控可能需要付出極大的社會成本，尤其是可能會限制醫療用途的可及性。國際上，氯胺酮、曲馬多未被納入國際麻醉品管制局的監管清單主要是考慮發展中國家的可及性問題。其次，過分嚴格的管控可能導致患者或醫師懼怕使用鎮靜催眠藥，從而導致治療不及時或治療不充分[30]。此外，簡單地管控似乎難以達到我們的預期。所以，這就要求我們采取更為科學、有效的措施確保鎮靜催眠藥的合理使用。

5 我們的建議

為了更科學合理地完善臨床實踐和監管、有效預防鎮靜催眠藥濫用和成癮的發生，我們建議：①加強對處方數據的利用，采用信息技術促進對處方事前和事后的科學監管；②完善關于臨床指南內容，尤其是識別成癮和戒斷癥狀等診斷評估及干預的內容，并加強對相關醫師和藥師進行專項培訓等；③臨床醫師診療過程中加強全面和個體化評估，充分做好醫患間的溝通，早期識別易感患者，并采取措施，從而針對不同患者、不同疾病、不同病程的特點作出最優決策；④針對長期使用鎮靜催眠藥的療效和安全性，開展包括如何評估和預測鎮靜催眠藥使用時長、何時及如何停止鎮靜催眠藥的使用、鎮靜催眠藥濫用和成癮的流行病學及易感因素到底如何、如何在臨床診療中識別鎮靜催眠藥成癮（特別是如何識別個別患者“誑醫求藥”的行為）等問題的進一步科學研究，開發鎮靜催眠藥成癮預測、識別、診斷評估及治療干預方法等。

中國藥物濫用防治協會正在組織專家對《苯二氮?類藥物臨床使用專家共識》進行更新和撰寫，以期促進臨床使用鎮靜催眠藥過程中該用要用、科學規范使用、不亂用，最終使患者獲得最大受益。