基于腦腸軸探討肝郁脾虛型糖尿病胃輕癱*

郭 倩，萬生芳，何蘊良，馬欣欣，張 倩，張 磊，舒 暢，李亞玲，楊雅麗

(1．甘肅中醫藥大學基礎醫學院，甘肅 蘭州730000； 2．甘肅中醫藥大學科研實驗中心，甘肅 蘭州 730000； 3．甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000)

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常見的并發癥之一，發病機制與神經病變、胃腸激素紊亂、細胞水平的病變(胃平滑肌病變、Cajal間質細胞病變)、高血糖、氧化應激等因素密切相關[1]。DGP的臨床表現有惡心、嘔吐、餐后飽脹感、打嗝、上腹部脹滿疼痛、早飽、食欲不振、體質量減輕等，是一種進行性消耗性疾病，是以無機械性腸梗阻存在的胃腸動力障礙、胃排空延遲、胃腸肌電紊亂為特點的臨床癥候群，占DM的 50%～76%[1]。DGP可對患者的學習和工作，甚至身體和心理造成一定的負面影響。目前，DGP的發病機制尚不明確，臨床治療效果不佳，因此有關DGP的研究成為科研工作者關注的熱點。筆者查閱文獻[2]發現，腦腸軸是調節DGP的重要機制，而腦-腸肽是腦腸軸的主要調節物質，因此，可通過調節腦-腸肽改善腦腸軸以改善DGP的臨床表現及病理特征。當腦-腸肽紊亂時可誘導DGP的發生發展。DGP主要有肝郁脾虛、脾氣虛弱、胃陰不足、濕熱中阻等[3-4]不同證型，而肝郁脾虛證是DGP的重要中醫證型，同時文獻[5]表明腦腸軸與肝郁脾虛證具有明確相關性。本文就肝郁脾虛型DGP與腦腸軸的相關性進行論述。

1 中醫病因病機

糖尿病胃輕癱屬于中醫學“消渴”“痞滿”等范疇，病位在肝、脾，常見病機為肝郁脾虛、胃失和降，氣機升降失調[6]。患者思慮過多則傷脾，脾運化失司，胃失和降，中焦氣機受阻則為“痞滿”。葉天士在《臨證指南醫案》指出：“肝病必犯脾土，是侮其所勝也。”中醫學認為，脾胃為氣機升降之樞紐，脾主升，胃主降，而肝主疏泄對該樞紐起關鍵作用，肝氣條達有助于脾胃之氣的升降；反之，喜怒無常，情志不遂，肝氣失于疏泄則橫逆乘脾犯胃，脾升胃降失調。DGP產生于DM的后期，以脾虛為基礎，兼有肝郁的基本病機，予以疏肝健脾和胃法能促進胃腸蠕動、提高胃排空率和胃動力水平，降低胃動素、胃泌素、生長抑素等腦-腸肽[7]，能有效緩解DGP的病變進程，改善臨床表現。

2 腦腸軸概念及功能

腦腸軸是神經—內分泌—免疫網絡將腦與胃腸道聯系起來的通道，具有雙向調節作用，是存在于中樞神經系統與腸道間的一種特殊溝通方式。胃腸道是體內唯一由中樞神經、腸神經和自主神經共同支配的系統。腦腸軸的調節功能主要表現在：胃腸道內的各種靶細胞、靶器官接收腸神經系統和中樞神經系統信息，中樞神經系統將各種傳入信息進行整合，從而調控胃腸道的感覺、動力和分泌功能；又可通過內臟反作用于中樞神經系統的痛覺、情緒和行為中樞。胃、腸道是機體內具有感覺、運動功能的器官，異常的精神活動可導致胃腸道感覺、運動功能的改變，引起胃腸動力障礙。

3 肝郁脾虛證與腦腸軸

情志變化是肝郁脾虛證的病因學基礎。肝失疏泄常導致機體功能紊亂，中樞神經興奮，從而使機體的組織、器官發生相應的功能和器質性變化。肝氣失疏，橫逆犯脾，發展到肝郁脾虛證階段，可導致胃腸功能等方面的變化，因此，通過調節腦-腸肽治療肝郁脾虛類疾病已成為研究的熱點。研究表明，肝郁脾虛狀態下胃動素(motilin，MTL)、胃泌素(gastrin，GAS)、生長抑素(Somatostatin，SS)等腦-腸肽顯著降低，膽囊素、血管活性肽等腦-腸肽顯著升高，胃排空延長，小腸推進率減慢，胃動力延遲[5]。從肝脾論治功能性消化不良能起到調控腦腸軸的作用，可提高食欲刺激素(ghrelin)水平，高效調節腦腸軸及胃腸激素水平[8]，從而緩解肝郁脾虛的病變狀態。實驗研究證實，DGP的發生發展與腦-腸肽的激素水平密切相關——DGP大鼠胃排空延遲，胃泌素含量明顯升高，胰島素的分泌降低，疏肝健脾、理氣和胃法能顯著降低肝郁脾虛型DGP的胃動素、胃泌素水平，上調ghrelin且下調膽囊素水平，降低血清血管活性肽和一氧化氮水平，減輕胃腸動力障礙，提高胃腸動力,改善DGP的臨床癥狀[9-10]。

4 腦-腸肽在肝郁脾虛型DGP發病中的調節機制

腦-腸肽具有神經遞質傳導和激素分泌的雙重作用[2]，通過胃腸道與中樞神經系統之間傳遞信息來調節胃腸的運動和分泌。目前，已發現的腦-腸肽有60余種。DGP受多種因素綜合影響，而自主神經功能障礙及胃腸激素異常與腦腸軸密切相關。腦腸軸通過腦-腸肽調節神經、代謝、內分泌等[11]系統，腦-腸肽變化與DGP的形成密切相關，具體如下。

4.1 MTL、GAS、SS與肝郁脾虛型DGP

MTL、GAS是調節胃腸運動的主要激素，是興奮性腦-腸肽，生理狀態下能夠刺激胃酸分泌，增強胃腸蠕動，促進胃排空[12]。SS是臨床診斷DGP[12]的重要指標，屬于大分子肽裂解而來的多肽類物質，抑制垂體生長激素(GH)的基礎分泌，同時也能夠抑制腺垂體對各種刺激所引起的GH分泌反應，如胃腸運動、低血糖等。因此，SS是抑制性腦-腸肽，能夠抑制胃酸分泌，減慢胃腸運動，減弱胃張力性收縮。研究表明，高血糖狀態下，胃平滑肌細胞變性，GAS、MTL、SS等分泌異常，胃動力下降，胃排空延遲，從而產生肝郁脾虛型DGP[12-13]。在肝郁脾虛型DGP中，迷走神經受抑制，胃酸的分泌減少，GAS、MTL的分泌增多，SS的分泌減少，而通過疏肝理脾之法能恢復機體氣機運行,從而降低GAS、MTL等激素水平,升高SS水平，增強胃動力，增強胃腸蠕動，促進胃排空，降低胃內容物殘留率，縮短胃排空時間，修復平滑肌細胞，達到治療肝郁脾虛型DGP的目的[12-13]。

4.2 5-羥色胺、ghrelin、胃竇膽囊素與肝郁脾虛型DGP

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是腦腸軸發揮作用的主要胃腸激素，是受體激動劑，能夠促進平滑肌收縮，促進胃腸運動，縮短胃排空時間，對胃腸運動起正向調節作用。5-HT及其受體是肝郁脾虛證的重要物質基礎，對肝郁脾虛型胃腸道疾病具有調控作用。5-HT與胃腸運動最為密切,而DGP以胃動力障礙、胃排空延遲為主要特征，若5-HT分泌不足則可誘發肝郁脾虛型DGP[14-15]。ghrelin是一種刺激進食的循環激素，通過與生長激素促分泌素受體(GHSR)結合促進攝食和胃腸蠕動[16]。胃竇膽囊素(cholecystokinin，CCK)能促進胰腺分泌和膽囊收縮，推遲胃排空，提高消化能力[17]。在肝郁脾虛型DGP狀態下，ghrelin水平及蛋白表達降低，CCK分泌下降，胃排空率、胃竇協調運動減弱，胰島素分泌不足，疏肝健脾、宣暢氣機療法可刺激ghrelin、CCK等的分泌，從而達到治療肝郁脾虛型DGP的目的[18]。

4.3 血管活性肽、一氧化氮與肝郁脾虛型DGP

血管活性肽(vasoactive peptide，VIP)和一氧化氮(nitric oxide，NO)均為胃腸道抑制性腦-腸肽，抑制胃酸分泌和胃腸蠕動，對胃腸運動起負性調節作用。DGP狀態下，VIP、NO水平顯著上升，機體氣機運動受阻，胃腸蠕動減弱，胃排空、胃內殘留時間延長[8]。針對肝郁脾虛狀態下的胃腸動力障礙疾病，運用疏肝理氣、健脾和胃法治療可抑制VIP的分泌，提高GAS、血漿胃動素(MOT)含量[19]。DGP是由胃腸動力障礙引起的慢性疾病，同時VIP、NO等腦-腸肽分泌紊亂參與DGP整個發病過程[20]，由此可推測，腦-腸肽VIP、NO也會在肝郁脾虛型DGP中異常分泌。因此，抑制VIP、NO的分泌能夠對肝郁脾虛型DGP的治療起促進作用。

5 小結與展望

肝郁脾虛型DGP以脾虛為本、肝郁為標，與腦-腸肽的分泌密切相關，后者的正常分泌是前者痊愈的物質基礎。通過上調促進性腦-腸肽(如MTL、GAS、5-HT、ghrelin、CCK等)、下調抑制性腦-腸肽(如VIP、NO等)，能夠明顯改善臨床癥狀，減緩疾病進程。