生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

杜玉青 李友山 劉亞莉 陳潤銘 劉鳳桐 趙金超 安琪 董學(xué)宇 楊敏

摘要?目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)外敷生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍的臨床療效。方法：檢索國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、CBN數(shù)據(jù)庫，搜集生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)間均從建庫至2019年11月31日。由2名研究者篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、提取有效資料，應(yīng)用RevMan5.3軟件評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果：共納入9篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），包括696例患者，納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。Meta分析結(jié)果顯示：外敷生肌玉紅膏能夠提高糖尿病足潰瘍總有效率（MD=4.76，95%CI為2.89～7.85），P<0.000 1），縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間（MD=-4.90，95%CI為-5.77～-4.03），P<0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)降低空腹血糖（MD=-0.08，95%CI為-0.71～0.55），P=0.80）及不良反應(yīng)發(fā)生率（MD=1.01，95%CI為0.33～3.10，P=0.98），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：當(dāng)前證據(jù)表明，生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍療效顯著。須提高納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量，增加研究客觀性和準(zhǔn)確性。

關(guān)鍵詞?生肌玉紅膏;外治;糖尿病足潰瘍;療效;不良反應(yīng);系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

Abstract?Objective：To do systematic review and meta analysis of the clinical efficacy of external application of Shengji Yuhong Ointment in the treatment of diabetic foot ulcer.Methods：Databases of CNKI，Wanfang，VIP，Web of science，PubMed，the Cochrane Library and CBN were searched by computer，and the randomized controlled trials of Shengji Yuhong Ointment in the treatment of diabetic foot ulcer were collected.The retrieval time was from the establishment of the database to November 31，2019.The literature that meet the inclusion criteria were screened by two researchers，and the effective data were extracted.The risk of literature bias was evaluated by RevMan5.3 software and meta analysis and systematic evaluation were carried out.Results：A total of 9 RCT，papers including 696 patients were included，and the quality of the included literature was on the low side.The results of meta analysis showed that external application of Shengji Yuhong ointment could improve the total effective rate of diabetic foot ulcer（MD=4.76，95%CI 2.89 to 7.85，P<0.000 1），shorten the wound healing time （MD=-4.90，95%CI -5.77 to -4.03，P<0.000 01），and reduce the incidence of fasting blood glucose （MD=-0.08，95%CI -0.71 to 0.55，P=0.80） and adverse reactions （MD=1.01，95%CI 0.33 to 3.10，P=0.98）.Conclusion：the current evidence shows that Shengji Yuhong Ointment is effective in the treatment of diabetic foot ulcer.It is necessary to improve the quantity and quality of the included literature and increase the objectivity and accuracy of the research.

Keywords?Shengji Yuhong Ointment; External treatment; Diabetic foot ulcer; Efficacy; Adverse reactions; Systematic review; Meta analysis

中圖分類號(hào)：R289.5;R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.014

近年來，糖尿病足部潰瘍（Diabetic Foot Ulcer，DFU）在我國疾病譜中的比例漸增，是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）將其定義由下肢缺血、神經(jīng)病變及局部感染3種因素作用下出現(xiàn)下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)障礙和周圍血管病變，主要臨床表現(xiàn)為足部感染、皮膚破潰，重者可累及破壞深層組織，發(fā)生壞疽[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，進(jìn)入21世紀(jì)以來糖尿病患病人數(shù)在世界范圍迅速增長，并預(yù)測(cè)在某一時(shí)間段15%糖尿病患者將發(fā)生足潰瘍或壞疽[2]。目前治療DFU方法較多，如局部清創(chuàng)、生長因子外敷、封閉式負(fù)壓引流、干細(xì)胞移植及血管介入等，但其治療時(shí)間長，潰瘍反復(fù)不愈，費(fèi)用高昂，中醫(yī)藥外治逐漸成為治療慢性潰瘍的優(yōu)勢(shì)學(xué)科[3]。

生肌玉紅膏出自明代陳實(shí)功的《外科正宗》，被原書稱為“外科收斂藥中之神藥”。主要由當(dāng)歸、蜂蠟、白芷、甘草、紫草、血竭、輕粉、麻油組成，具有活血祛腐，解毒生肌的功效，主治癰疽、發(fā)背等瘡，潰爛流膿，以及疔瘡、疔根脫出需長肉收口者，被《外科正宗》譽(yù)為“外科收斂藥中之神藥”。廣泛應(yīng)用于久治不愈、反復(fù)破潰的外科瘡瘍中。盡管研究均已證實(shí)本方可以有效促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合[4-5]，但大多數(shù)研究樣本量小，質(zhì)量等級(jí)偏低，臨床證據(jù)不足。因此，本研究對(duì)生肌玉紅膏運(yùn)用Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)探究治療糖尿病足潰瘍的臨床療效，為加速糖尿病足創(chuàng)面愈合提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1?資料與方法

1.1?文獻(xiàn)檢索?計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、CBN數(shù)據(jù)庫，搜集玉紅生肌膏治療糖尿病足潰瘍療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間均從建庫至2019年11月31日。中文檢索詞包括：糖尿病足潰瘍、生肌玉紅膏、生肌玉紅散、隨機(jī)。英文檢索用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，英文檢索詞包括“foot，diabetic”“diabetic foot”“foot uler，diabetic”“diabetic feet”“Shengji Yuhong Ointment”“Shengji Yuhong san”“jade red cream”“random”。以PubMed為例，英文檢索式如下：#1=“Shengji Yuhong Ointment、Shengji Yuhong san、jade red cream”;#2=“foot，diabetic”“feet，diabetic”“diabetic feet”“diabetic foot”“foot ulcer，diabetic”;#3=“random”;#4=#1AND#2AND#3AND。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1?研究類型?隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。

1.2.2?研究對(duì)象?1）明確診斷為糖尿病足患者;2）無肝、腎、肺等功能障礙、無精神異常者;3）臨床資料完整，無失訪者。

1.2.3?干預(yù)措施?觀察組：生肌玉紅膏外敷（不局限于劑型，可用香油、麻油、酒、醋調(diào)，或聯(lián)合其他物理、化學(xué)方法）以及常規(guī)治療（常規(guī)換藥、口服及注射降糖藥物、控制感染、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等）;對(duì)照組：常規(guī)治療。

1.2.4?質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?研究人員運(yùn)用Cochrane的RCT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行納入研究質(zhì)量的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。主要包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)分組方案隱藏、患者和試驗(yàn)人員以及評(píng)估者盲法方案、結(jié)局指標(biāo)的完整性、選擇性報(bào)告等偏倚因素。評(píng)價(jià)質(zhì)量等級(jí)分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）干預(yù)措施為非單純生肌玉紅膏外敷療法的研究;2）無有效數(shù)據(jù)或聯(lián)系作者無法獲取全文;3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4?診斷標(biāo)準(zhǔn)?納入本研究的所有患者均經(jīng)過檢查后，符合關(guān)于糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.5?資料提取?由2位獨(dú)立研究者首先對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行準(zhǔn)確篩選：根據(jù)題目排除與本研究無明顯關(guān)聯(lián)的研究，在排除時(shí)記錄非納入文獻(xiàn)原因，之后通讀摘要和全文，確定最終納入文獻(xiàn)。然后制作詳細(xì)的資料提取表記錄重要信息，包括：研究題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、臨床樣本量、研究對(duì)象年齡、分組方法、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)等。對(duì)于某些文獻(xiàn)中不確定的指標(biāo)，尤其是未提及信息，可通過郵件等聯(lián)系方式詢問作者，保證文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性。最終交叉核對(duì)，存在分歧則增加第三位研究人員協(xié)助。

1.6?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行納入研究統(tǒng)計(jì)。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間表示，χ2檢驗(yàn)分析研究結(jié)果的異質(zhì)性，結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若P>0.05或I2≤50%，顯示納入研究異質(zhì)性偏低，采用固定效應(yīng)模型;若P≤0.05或I2>50%，顯示納入研究異質(zhì)性偏高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大，則應(yīng)用敏感性分析或者亞組分析達(dá)到納入研究同質(zhì)。不能應(yīng)用Mete分析的文獻(xiàn)只行描述性分析即可。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)。

2?結(jié)果

2.1?文獻(xiàn)檢索結(jié)果?主題檢索納入文獻(xiàn)37篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)研究后，最終篩選出9篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2?納入研究表?本研究所納入的9篇文獻(xiàn)中，觀察組317例，對(duì)照組313例，共696例患者。納入患者最高是204例，患者最少是36例。療程1～2個(gè)月，8個(gè)納入研究療程為1個(gè)月。所有臨床病例均實(shí)施隨機(jī)分組法，但大部分實(shí)驗(yàn)缺乏對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生及分配隱藏的詳細(xì)描述。納入文獻(xiàn)的基本特征。見表1。

2.3?文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)?采用“the Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias”評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中2篇研究[12，16]描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏，1篇研究[15]對(duì)研究者和受試者完全施盲，所有文獻(xiàn)均詳細(xì)敘述了結(jié)果數(shù)據(jù)的情況，均未提及選擇性報(bào)告結(jié)局。見表2，圖2。

2.4?Meta分析結(jié)果

2.4.1?創(chuàng)面愈合時(shí)間?共納入2個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[9，12]，包括112例患者。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，觀察組創(chuàng)面愈合時(shí)間顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-4.90，95%CI為-5.77～-4.03），P<0.000 01）。見圖3。

2.4.2?空腹血糖?共納入2個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[8-9]，包括116例患者。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，2組空腹血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.08，95%CI為-0.71～0.55，P=0.80）。見圖4。

2.4.3?總有效率?共納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[12-13，16-18]，包括588例患者。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=4.76，95%CI為2.89～7.85，P<0.000 1）。見圖5。

2.4.4?不良反應(yīng)發(fā)生率?共納入2個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[7，14]，包括244例患者。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.01，95%CI為0.33～3.10，P=0.98）。見圖6。

2.4.5?敏感性分析及發(fā)表偏倚?逐一剔除單個(gè)研究，對(duì)不同結(jié)局指標(biāo)采取敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果未有明顯變化，提示結(jié)果穩(wěn)定。本研究用漏斗圖來檢測(cè)發(fā)表偏倚，以生肌玉紅膏外敷治療糖尿病足潰瘍的總有效率這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，共納入7個(gè)研究，發(fā)現(xiàn)所有研究均在95%置信區(qū)間內(nèi)，呈左右對(duì)稱分布，故提示發(fā)表性偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較小。見圖7。

3?討論

糖尿病在我國已從少見病變成流行病，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation.IDF）統(tǒng)計(jì)，2013年全球3.82億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2035年，糖尿病患者數(shù)目將增加55%，達(dá)到5.92億，我們國家排在了第一位，而我國50歲以上的糖尿病患者，糖尿病足的發(fā)病率高達(dá)8.1%[16]。全球有15%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生足部潰瘍。糖尿病患者出現(xiàn)足部潰瘍與非糖尿病患者出現(xiàn)潰瘍的比例是1.5∶1[17-18]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年的截肢患者中糖尿病患者約有50%，而由于糖尿病潰瘍感染或者壞疽者大概占糖尿病截肢患者80%[19]。有研究表明，用于糖尿病的醫(yī)療費(fèi)用中大約1/3用于糖尿病足的治療[20]。所以，糖尿病足部潰瘍不僅限制日常活動(dòng)，降低生活水平，在治療上也耗費(fèi)巨大的人力物力，治療周期長，給家庭和社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)[21]。因此，控制糖尿病足潰瘍的病情進(jìn)展，特別是促進(jìn)皮膚創(chuàng)面的有效藥物越來越受到人們的重視。

中醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病足形成的特點(diǎn)認(rèn)識(shí)久遠(yuǎn)，諸多醫(yī)家多認(rèn)為糖尿病足潰瘍屬中醫(yī)“脫疽”“癰疽”“消渴”的范疇，是消渴病日久，外感濕、熱、火、瘀毒或陽虛、陰虛，氣血虧虛，凝滯血脈，氣血運(yùn)行不暢，脈絡(luò)瘀阻而成。六淫邪氣、內(nèi)傷七情皆為毒邪，毒邪是脫疽動(dòng)態(tài)發(fā)展的始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。毒邪遲滯中焦，使氣機(jī)不能升清降濁，久則痰濕內(nèi)生;寒毒為陰邪，主收引，寒凝血脈而發(fā)病;熱毒為陽邪，傷津耗液，則煉血成瘀;熱毒更易耗損營陰，營陰不足必助毒勢(shì)，脈絡(luò)失養(yǎng)則因虛成瘀。臨床外治應(yīng)兼顧諸多方面，所以中醫(yī)外治重在清熱解毒，方可遏邪發(fā)展，活血生肌。

生肌玉紅膏為《外科正宗》的經(jīng)典方劑，流傳至今，廣為中醫(yī)外科、傷科所推崇，為活血生肌的代表方藥，在治療糖尿病足方面療效可靠，其主藥當(dāng)歸為血中之要藥，補(bǔ)血養(yǎng)血，活血散瘀，白芷消腫止痛、排膿長肉，血竭活血生肌定痛，配佐紫草涼血解毒，輕粉化腐去膿，加甘草解毒助生新肌，益氣和中，調(diào)和諸藥，另用蜂蠟、麻油性味皆甘淡平，生肌止痛，兼做賦形劑。諸藥相合，標(biāo)本兼顧，共奏清熱解毒，活血化瘀、潤膚生肌之效。外敷生肌玉紅膏治療糖尿病足能夠保持創(chuàng)面濕潤，減少創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，逐漸蠶食壞死組織，增加表皮生長因子，抑制炎性因子，推動(dòng)肉芽組織生長，保持創(chuàng)面鮮潤紅活等[22-23]。姚昶等[24]學(xué)者造模糖尿病足大鼠潰瘍，外用生肌玉紅膏發(fā)現(xiàn)大鼠肢體血流灌注值明顯高于對(duì)照組，抑制缺血組織壞死，構(gòu)筑血管新生，改善微循環(huán)，加快破損組織修復(fù)。孫桂芳等[25]報(bào)道生肌玉紅膏可能通過TGF-β1/Smads信號(hào)通路顯著下調(diào)P-Smad2和P-Smad3的蛋白，抑制其向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及膠原的產(chǎn)生和分泌，加速創(chuàng)面愈合并預(yù)防增生性瘢痕的形成。

本研究共納入9篇RCT文獻(xiàn)，共9個(gè)研究，共696例，所有研究均提及隨機(jī)分組。2篇文獻(xiàn)[14-15]采用隨機(jī)數(shù)字表分組，余文獻(xiàn)[8-11，13-15]僅指出隨機(jī)分組，未明確說明具體分配方法;納入的全部文獻(xiàn)未說明是否為盲法，隱藏分配方法也未提及;9篇文獻(xiàn)納入患者均未退出實(shí)驗(yàn);9篇文獻(xiàn)均未說明是否存在選擇性報(bào)告和其他偏倚。Meta分析結(jié)果顯示，生肌玉紅膏能顯著減少創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。對(duì)空腹血糖的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示生肌玉紅膏可能對(duì)血糖控制無明顯關(guān)聯(lián)。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），需收集大量樣本進(jìn)一步研究。

本研究存在一定局限性：1）納入研究中創(chuàng)面愈合率計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)不同或者并未標(biāo)明，導(dǎo)致主要結(jié)局指標(biāo)中缺乏創(chuàng)面愈合率，對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)。2）研究中納入糖尿病足Wagner分級(jí)不一致，對(duì)潰瘍療效評(píng)判存在偏倚。3）缺乏對(duì)灰色文獻(xiàn)的檢索（如未發(fā)表的資料、專題討論會(huì)議記錄等），且預(yù)檢索時(shí)沒有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)，因此不可避免測(cè)量、實(shí)施、發(fā)表等偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前證據(jù)表明，生肌玉紅膏外敷治療糖尿病足潰瘍臨床療效顯著，有利于創(chuàng)面修復(fù)，未見明顯不良反應(yīng)，安全性相對(duì)較高。但目前臨床RCT研究數(shù)量不足，盲法和隱藏分配方法未詳細(xì)說明，導(dǎo)致納入證據(jù)等級(jí)偏低，需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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（2020-12-07收稿?責(zé)任編輯：王明）