中成藥臨床綜合評價技術規范

張強 王志飛 謝雁鳴 黎元元 王連心 劉峘 耿洪嬌 崔鑫 劉福梅 孫春全 魏瑞麗 張利丹

摘要?藥品臨床綜合評價為藥品上市后臨床定位、資源配置、醫保與基藥準入等工作提供了有效的依據。中成藥臨床綜合評價除了滿足一般藥品綜合評價6個維度外，還應考慮中醫藥特色。目前對于中成藥臨床綜合評價研究的具體實施環節和評價方法比較模糊，因此制定中成藥臨床綜合評價技術規范迫在眉睫。起草組遵循《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第二版）》以及《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》等文件的相關法規要求，經過文獻復習和專家討論論證，結合多項中成藥臨床綜合評價研究的實踐經驗，制定了中成藥臨床綜合評價技術規范。本規范包括了中成藥臨床綜合評價的臨床定位、資料獲取、質量控制、評價內容與方式、各維度的評價技術方法等方面，為中成藥開展臨床綜合評價工作提供方法學指導，使評價過程及結果更加科學合理。

關鍵詞?中成藥;臨床綜合評價;技術規范;中醫藥特色;臨床定位;臨床價值

Abstract?The comprehensive clinical evaluation of drugs provides an effective basis for the clinical positioning，resource allocation，medical insurance and access of basic drugs.In addition to meeting the six dimensions of general drug comprehensive evaluation，the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine should also consider the characteristics of traditional Chinese medicine.At present，the specific implementation links and evaluation methods of clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine are relatively vague，so it is urgent to formulate the technical specification of clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicine.The drafting group has formulated the technical specifications for clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines in accordance with the relevant regulatory requirements of the reference outline of the guidelines for comprehensive evaluation of Chinese medicines （Second Edition） and the guidelines for the management of clinical comprehensive evaluation of drugs （trial version in 2021），after literature review，expert discussion and demonstration，and in combination with the practical experience of a number of clinical comprehensive evaluation studies of Chinese patent medicines.This specification covers the clinical positioning，data acquisition，quality control，evaluation contents and methods，evaluation technology and methods of various dimensions of the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines，so as to provide methodological guidance for the clinical comprehensive evaluation of Chinese patent medicines and make the evaluation process and results more scientific and reasonable.

Keywords?Chinese patent medicine; Comprehensive clinical evaluation; Technical specifications; Characteristics of traditional Chinese medicine; Clinical positioning; Clinical value

中圖分類號：R288;R289.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.024

藥品臨床綜合評價是藥品上市后研究的重要內容，也是提升衛生健康資源配置效率、優化藥品使用結構、完善國家藥物政策的重要途徑。藥品臨床綜合評價是評價主體運用多種評價方法和工具對藥品開展的多維度、多層次的綜合研判，其的核心內容是臨床證據和臨床價值評估。目前現有的中成藥臨床綜合評價研究質量參差不齊，核心要素不明顯，技術層面較弱化，難以體現其臨床價值[1-2]。因此，亟須制定一個成熟、詳盡的技術規范，為中成藥臨床綜合評價提供方法學指導，使綜合評價過程及結果更加科學合理。

1?中成藥臨床綜合評價技術規范的制定

近年來，醫保和基藥準入、藥品定價與報銷、藥品的監管評估等的決策都要求藥品在安全性、有效性、經濟性等多維度有評價證據地支持[3]。2015年，中國藥品綜合評價項目組發布了《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第2版）》，明確了藥品應從安全性、有效性、藥品質量、經濟性、順應性及臨床價值等多個方面評估，為藥品臨床綜合評價的開展奠定了基礎[4]。2021年，國家衛生健康委發布了《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》[5]，明確了具體評價流程、評價內容與維度、證據評價與應用，進一步推進了藥品臨床綜合評價工作。但由于指南的原則性較強，對綜合評價具體環節的實施和評價涉及不多，技術層面的指導性偏于弱化，不能較好地指導臨床綜合評價的實踐，因此，亟須制定中成藥臨床綜合評價技術規范。

中成藥臨床綜合評價技術規范的制定分為會議前草案、召開專家共識會議和會議后修訂稿反饋。首先，起草組經過文獻復習和專家調研，發現中成藥與一般化學藥品存在一定的差異，其臨床綜合評價應在一般藥品的要求基礎上，結合中成藥自身的特性，突出中醫藥的優勢特色。在藥品臨床綜合評價6個評價維度的基礎上增設1個中醫藥特色維度，構建“6+1”維度的中成藥臨床綜合評價體系。起草組沿用該體系開展了多項中成藥臨床綜合評價的示范研究[2，6-7]，積累的實踐經驗，草擬出中成藥臨床綜合評價技術規范草案。其次，起草組邀請了來自全國不同專業領域的一百多位專家，包括政策及方法學、循證醫學、經濟學、臨床醫學、臨床藥學、數理統計、中醫基礎理論等，在北京召開專家共識會議，對中成藥臨床綜合評價技術規范草案進行了多輪的專家討論論證。最后，根據專家意見對規范修訂、完善，并在定稿前廣泛征求了專家組的意見，最終形成了中成藥臨床綜合評價技術規范。

2?明確臨床定位

目前大多數中成藥存在適應證寬泛、臨床定位不明晰的問題，開展臨床綜合評價應首先明確藥品的臨床定位[8]。中成藥臨床定位應重視既往人用經驗、優勢病種及未被滿足的臨床需求和適合介入的病情階段。臨床定位可以通過市場調研，也可以通過咨詢相關領域的專家。從藥品、疾病、患者等角度，考慮中成藥適應病/證/癥和目標人群各自的特點以及相互關系。結合真實世界臨床用藥情況、病理和藥理研究、目標疾病的治療進展以及已開展的臨床試驗，分析定位線索，提出臨床定位[9-10]。

3?資料獲取

文獻數據庫信息：檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、PubMed、CBM、Embase、Ecolit、Cochrane Library、Value in Health等中英文數據庫收集關于中成藥的各種研究文獻（包括灰色文獻），如指南/共識、SR/Meta、真實世界研究、個案報道、毒理學試驗、質量評價等。

官方網站信息：搜索藥源性疾病信息網、合理用藥國際網絡INRUD臨床安全用藥監測網、國家和省級的藥品監督管理總局、國家不良反應監測中心自發呈報系統報告、米內網、藥智網等網站信息，收集中成藥的各種信息，如通報記錄、召回、撤市、警告和強制修改說明書、采購價格、銷售范圍、醫療保險藥品目錄等。

中成藥生產企業提供信息：如生產工藝、藥品定期安全性更新報告（PSUR）、藥品說明書、用藥差錯及事故、藥材資源、銷售范圍、藥物警戒體系與風險管理、未發表或正在開展的安全性研究、獲得的獎項、專利、開展的科研項目等。

問卷調查信息：可根據藥品的特點和維度開展問卷調查，如中成藥適宜性。

4?質量控制

中成藥臨床綜合評價是一個有邏輯、有步驟的過程，每個環節的控制質量都會對評價的整體結果質量產生影響，因此須對每個環節制定相關標準操作規程以確保評價質量。證據質量控制、評價和報告質量控制，均需要嚴格的控制措施。評價報告可設置專門質量控制人員審核，也可通過專家會議的形式評審。評價流程及評價方法的具體過程，各評價步驟及相應的評價人員、評價時間、質控人員、質控時間都應記錄存檔。

5?確定評價內容與方式

中成藥的臨床綜合評價應在滿足《藥品臨床綜合評價指南（2021年版試行）》要求的基礎上，納入中醫藥的優勢和特色，聚焦中成藥臨床使用實踐中的重大技術問題和政策問題，圍繞技術評價與政策評價兩條主線，從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性、中醫藥特色“6+1”個維度，構建評價體系框架，采用定性分析與定量分析相結合的評價方法，對所涉及評判維度進行賦權、賦值，按照預設的評分規則和標準，綜合判斷藥品價值。

6?臨床綜合評價

6.1?安全性評價?藥品安全性一般是指臨床使用過程中或使用后引起的不良反應或嚴重不良反應情況。但僅從已知風險（已知的不良反應或嚴重不良反應）的大小評價安全性是有局限性的，因為藥品的不良反應從不同類型研究所得到不良反應的實際發生情況是有差異的，藥品的不良反應強調多源證據證明。因此，安全性評價不僅要評價已知風險的大小，而且還要評價安全性研究證據充分性。對于已知風險的評價，應考慮中成藥近3～5年的嚴重不良反應發生率，嚴重不良反應損傷機體的程度以及是否發生與藥品相關的死亡病例。可根據CIOMS定義的不良反應發生率分級標準、常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準對已知風險大小進行評價。安全性研究證據充分性可根據開展的安全性研究的證據類別的組合評價。安全性評價綜合已知風險和研究證據充分性評價結果，可采用風險矩陣分析的方法，對所涉及變量賦值，運用數據模型計算安全性效用分數，按照預設的評分規則和標準，對安全性等級做出評價。

6.2?有效性評價?有效性評價應遵循循證醫學的方法，選擇所有當前可獲得的質量最佳的相關研究證據作為有效性評價證據。GRADE系統是評價有效性證據質量一個國際公認的工具，同時納入了推薦強度[11]。但證據質量反映的是對療效估計的信心足以支持其推薦的程度，不能反映藥物療效的證據價值。因此，有效性評價不僅要評價有效性證據質量，還要評價證據價值。有效性證據價值的大小受P（疾病/證候/人群）、I（干預措施的情況）、C（對照組設置情況）、O（評價指標的重要性）關鍵性因素所影響，但由于P已確定，因此從I、C、O 3個指標衡量證據價值，可采用加權乘積模型計算。有效性評價應綜合證據質量和證據價值兩方面的評價結果，可通過矩陣分析的方法，對所涉及變量賦值，運用數據模型計算有效性效用分數，按照預設的評分規則和標準，對有效性做出評價。

6.3?經濟學評價?藥物經濟學評價研究是評價藥品經濟性的重要方法，用于判斷藥品臨床應用的經濟影響及價值，而研究報告質量對科學正確決策也會產生一定的影響。因此經濟學評價不僅要評價經濟價值，還要評價證據質量。經濟價值評價根據研究指標增加的效應量（效果、效益、效用）與消耗藥品的費用的比例，分析指標效應增量與疾病改善的臨床界值的臨床意義。藥物經濟學研究報告質量采用藥物經濟學評價工具，按照衛生經濟學評價標準判斷報告質量。經濟性評價應綜合經濟價值和證據質量兩方面，可采用矩陣分析的方法，對所涉及變量賦值，運用數據模型計算經濟性效用分數，按照預設的評分規則和標準，對經濟性做出評價。

6.4?創新性評價?中成藥創新性中醫藥臨床治療特點和實際評估臨床價值，注重滿足尚未滿足的臨床需求[12]。企業服務方面的創新性機制和措施、產業方面的創新性措施也是影響創新性發揮的重要因素[13-14]。因此，創新性評價不僅要考慮臨床創新性，還要評價企業服務體系創新性和產業創新性。臨床創新性評價中成藥是否填補臨床治療空白、解決了臨床未滿足的需求，并分析判斷藥品與參比藥品滿足臨床需求程度。企業服務體系創新性評價中成藥的管理、質量控制、市場營銷、服務體系方面的機制和創新性措施;產業創新性評價中成藥滿足基本醫療衛生需求、保障藥品質優價廉方面的創新性措施和推動國內自主研發的貢獻。創新性評價應綜合臨床創新性、企業服務體系創新性和產業創新性3個方面。對每個方面的創新程度定性分析評價并賦值，運用數據模型，計算創新性效用分數，按照預設的評分規則和標準，對創新性做出評價。

6.5?適宜性評價?適宜性體現在藥品技術特點的適宜性和藥品使用的適宜性。藥品技術特點的適宜性主要表現在醫護人員（包括藥師）方面，如藥品配制和給藥難易程度、不良反應救治難易程度、個體化的用藥方案、藥品的技術和管理要求、政策和宣傳促銷，儲運條件是否特殊，不良反應是否需要監測等。藥品使用的適宜性主要表現在患者方面，如患者用藥是否受藥品特性和用法影響、用藥意愿是否受安全性和經濟性影響、患者用藥是否受藥品信息的影響、供應與儲運是否影響患者用藥等。為真實評價中成藥的適宜性，可采用問卷調查的方式對醫護人員和患者進行調查。適宜性評價綜合藥品技術特點的適宜性和藥品使用的適宜性2個方面，同時考慮中成藥分級診療等衛生健康服務體系，判斷上下級醫療機構藥品銜接和患者福利及社會價值的影響[15]。根據調查問卷結果，計算適宜性效用分數，按照預設的評分規則和標準，對適宜性做出評價。

6.6?可及性評價?可及性評價分別對藥品價格水平、可獲得性和可負擔性做出評價。藥品價格水平評價根據中成藥用藥頻度（DDDs）排序法、金額排序法、日治療費用（DDC）法對評價藥品的價格與參比藥品進行對比定性評價。可獲得性根據中成藥銷售范圍、藥品產能、藥材資源持續供應情況等定性評價。可負擔性采用藥品日治療費用、每個療程治療費用及占全國居民人均可支配收入比例進行評價。藥品的可及性從藥品價格水平、可獲得性和可負擔性3個方面來評價，可通過數學模型將評價結果進行整合，計算可及性效用分數，按照預設的評分規則和標準，對可及性等級做出評價。

6.7?中醫藥特色評價?中成藥尤其是復方制劑，保留著中醫藥基礎理論，治則治法、君臣配伍等。組方源于經典名方、醫療機構制劑、名老中醫驗方都經過長期的臨床實踐，具有一定的人用經驗。中藥單體制劑在獲批上市前具有一定的臨床應用基礎，上市后也開展一定的臨床研究。因此，中醫藥特色評價主要從中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗3個方面評價[16-18]。可通過數學模型將評價結果進行整合，計算中醫藥特色效用分數，按照預設的評分規則和標準，對可及性等級做出評價。

6.8?臨床價值綜合評價?中成藥價值綜合判斷安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性和中醫藥特色維度，采用數學模型（如多準則決策分析模型）對所涉及評判維度進行賦權、賦值，按照各維度預設的規則和標準，對各個維度的價值整合評分，最終確定藥品的臨床價值，并對評價結果進行轉化應用[19-20]。

7?討論

臨床定位不清晰、臨床價值不明確是制約中成藥資源合理配置、藥品快速發展的瓶頸問題，因此，有必要開展以臨床定位為基礎，以臨床價值為導向的中成藥臨床綜合評價[8，21]。由于中成藥臨床綜合評價處于起步階段，尚未制定出相應的技術規范和指南，使得中成藥臨床綜合評價研究無據可依，比較混亂，質量水平參差不齊。我們嚴格遵循藥品綜合評價管理指南等文件的相關法規要求，經過文獻復習和專家討論論證，以及多個中成藥臨床綜合評價研究的實踐經驗，制定了技術規范，為中成藥臨床綜合評價提供方法學的參考和借鑒。

本技術規范中，明晰中成藥的臨床定位是開展臨床綜合評價的首要任務，所有評價工作都是圍繞臨床定位展開的，錯誤的臨床定位則無法突出在同類藥中的競爭優勢和臨床價值。中成藥與一般化學藥品不同，融入了中醫藥理論指導，具有藥理作用機制廣泛，靶點及信號通路繁多特點，因此，其臨床綜合評價應在滿足藥品綜合評價的一般要求基礎上，納入中醫藥的優勢特色，形成“6+1”維度的中成藥臨床綜合評價框架[22]。藥品臨床綜合評價是一項煩瑣、復雜的工作，質量控制是保證評價結果及結論準確可靠的重要手段，質量控制重點包括組織流程合規性、方法學嚴謹性、數據可靠性及報告質量的核查等。中成藥的每個維度、每個指標都是臨床價值的組成部分，但每個維度重要性是不一樣的，因此臨床綜合評價時需給予各維度不同的權重。

中成藥臨床綜合評價尚處于起步階段，本技術規范也具有階段性，若具體實踐中有與本技術規范不一致的地方，只要有充分的科學證據說明其評價的科學性、合理性，也是完全可以的。應當積極了解和掌握國內外有關藥品臨床綜合評價的相關標準和技術規范的研究動態和趨勢，如果出現了更加科學合理和公認的方法，應該及時采用，該技術規范須進一步修訂，從而建立起符合中醫藥特點的臨床綜合評價標準體系和評價模式。

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（2021-10-15收稿?責任編輯：王明）